用抗癌药就必须停络活喜吗？从一个病例了解肝药酶

文 | 天津市泰达医院  李青

一个63岁女性患者，2 年前曾在我科住院治疗，诊断为慢性肾小球肾炎，肾性高血压，一直用代文 + 络活喜治疗，病情平稳。

她 1 年前发现乳腺癌，行左乳切除＋局部淋巴结清扫术，术后用化疗药 “ 来曲唑 ” 治疗。肿瘤科医生告诉她，络活喜影响来曲唑的疗效，让她停用络活喜。她遵医嘱停药后血压开始逐渐升高，将代文加倍并加用倍他乐克后血压也无法控制，前几天血压更是高达  200/100mmHg ，于是再入我科住院治疗。

络活喜（苯磺酸氨氯地平片）为钙离子拮剂，通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道而阻止钙离子内流，直接舒张血管，降低心肌耗氧量，用于治疗高血压和缺血性心脏病。自从 1990 年问世以来，络活喜是世界处方量最大的治疗高血压的品牌药物之一。

来曲唑为人工合成的苄三唑类衍生物，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，特别适用于绝经后的乳腺癌患者。

络活喜和来曲唑风马牛不相及，那到底络活喜影响来曲唑的疗效吗？用抗癌药就必须停络活喜吗？

这得从肝药酶说起。

一、肝药酶

多数药物（并不是所有药物）在体内都要经过不同程度的生物转化（药物代谢），药物的代谢大多在肝脏内完成，依赖酶的催化，这个催化药物代谢的酶称肝药酶，简称细胞色素 P450 （ CYP ）。

1 .肝药酶是个大家族

CYP 是个大家族，涉及药物代谢的 CYP 主要为 CYP1 、 CYP2 、 CPY3 家族，约占总肝 CYP 含量的 70% ，负责大多数药物的代谢。其中， CYP1 家族中有 CYP1A1 、 CYP1A2 、 CYP1B1 3 种亚型； CYP2 家族是 CYP 酶系中最大的家族，包括 CYP2A 、CYP2B 、 CYP2C 、 CYP2D 、 CYP2E 亚家族，其中 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP2D6 、 CYP2E1 是其中主要的亚型； CYP3 家族包括 CYP3A3 、 CYP3A4 、 CYP3A5 及 CYP3A7 共 4 种亚型。

在上述所有的亚型中，参与口服药物代谢的重要酶系有 2 个： CYP3A4 ，约占总 CYP 的 30% ； CYP2C9 ，约占总 CYP 的 20% 。  

2 .肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂

许多药物或化学物质可以改变肝药酶的活性，能提高酶活性的药物称为 “ 药酶诱导剂 ” ，反之称为 “ 药酶抑制剂 ” 。

肝药酶诱导剂可使药酶活性增强，使药物本身或其他药物代谢加快。多数情况下 ,  肝药酶诱导剂会使药物的血药浓度降低 ,  药理活性减弱。

而肝药酶抑制剂是指可以使药酶的代谢活性降低，使其本身或其他药物代谢减慢，血药浓度上升，并导致在体内蓄积的一类药物。大多数情况下，肝药酶抑制剂导致靶药物药理活性增强，甚至发生毒副作用。

二、 CYP3A4 ：

是肝内最常见最丰富的 CYP 亚家族，参与多种药物的代谢。

1.CYP3A4 酶代谢的药物主要包括：

阿片类（芬太尼、苏芬太尼、阿芬太尼、右美沙芬）；

苯二氮卓类（咪哒唑仑、安定）和局麻药（利多卡因、罗比卡因）等；

其他：红霉素、伊曲康唑、氟康唑、可待因、氟哌啶醇、卡马西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、泼尼松龙、环孢素、他克莫司、格列本脲等。

CYP3A4 在体内表达的差异可影响上述药物的体内清除率。

2.CYP3A4 诱导剂

CYP3A4 诱导剂主要为利福平。利福平是一类广泛的 CYP450 诱导剂，同属利福霉素类抗生素的利福喷丁及利福布丁对 CYP450 的诱导作用较弱。

抗艾滋病毒药物奈韦拉平为 CYP3A4  诱导剂，而依非韦伦对 CYP3A4  既有诱导作用又有抑制作用。

其它 CYP3A 的诱导剂还有苯巴比妥和苯妥英。

3.CYP3A4 抑制剂

大环内酯类抗菌素（如红霉素、克拉霉素）、抗艾滋病药物利托那伟、抗真菌药伊曲康唑和酮康唑等都是 CYP3A4 的强抑制剂。

大环内酯类抗生素本身是 CYP3A4 的底物，但在肝脏代谢后，其代谢产物使 CYP3A4 失活，这种抑制作用称为自杀性抑制。

钙离子拮抗剂中，地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米和米贝拉地尔等对 CYP3A4 有抑制作用 ，其中米贝拉地尔是一种强效的药酶抑制剂，至少可与 20 多种药物发生不良反应。

葡萄柚是一种热带水果，也是 CYP3A4 中效抑制剂 。研究表明，葡萄柚汁可影响二氢吡啶类钙拮抗剂如非洛地平，免疫抑制剂如环孢素 A ，他汀类降脂药等的代谢。因葡萄柚汁中多种活性成分半衰期较长，在使用经 CYP3A4 代谢的药物之前就应停止服用葡萄柚汁，且不能在停药后立即饮用葡萄柚汁，应考虑每种药物几个半衰期以后才可饮用。

三、 CYP2C9 ：

1.由 CYP2C9 酶代谢的药物主要包括：

抗惊厥药：苯妥因；

抗凝血药：华法林、醋酸香豆素、苯丙香豆素；

降糖药：甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪；

非甾体抗炎药 (NSAIDS) ：西乐葆、双氯芬酸、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康；

降压药：氯沙坦、厄贝沙坦；

利尿药：托拉塞米。

2.CYP2C9 诱导剂

CYP2C9 诱导剂主要有卡马西平、利福平、巴比妥类等， 乙醇也是 CYP2C9 的诱导剂 ，对于服用 CYP2C9  代谢的药物时应教育患者戒酒。

3.CYP2C9 抑制剂

CYP2C9 的抑制剂主要有胺碘酮、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀、异烟肼等。抗凝药华法林有 2 种异构体，其中一种异构体主要经过  CYP2C9 代谢，因此， CYP2C9 抑制剂可以增强华法林的抗凝活性。

四、来曲唑的代谢

来曲唑主要通过肝脏代谢，由 CYP450 酶 CYP3A4 和 CYP2A6 介导来曲唑的代谢清除。因此，影响 CYP3A4 和 CYP2A6 的药物会影响来曲唑的全身消除。

来曲唑与 CYP3A4 的亲和力较低，容易受到其他药物的影响。 CYP3A4 强抑制剂（酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，利托那韦，克拉霉素和泰利霉素等）和 CYP2A6 抑制剂（甲氧沙林）会减少来曲唑的代谢，从而增加来曲唑的血浆浓度。

CYP3A4 诱导剂（苯妥英，利福平，卡马西平，苯巴比妥和圣约翰草）会增加来曲唑的代谢，从而降低来曲唑的血浆浓度，目前没有已知的 CYP2A6 的诱导剂。

此外，来曲唑会抑制 CYP2A6 ，并且中度抑制 CYP2C19 ，但其临床意义尚不清楚。因此，当来曲唑与主要依靠 CYP2C19 消除并且治疗窗较窄的药物（如苯妥英、氯吡格雷）同时使用时应该谨慎。

来曲唑与 CYP2C19 和 CYP3A4 的己知非特定性抑制剂西咪替丁同时使用不会引起临床显著的药物相互作用。临床试验数据库的审查结果表明， 没有与其他常用处方药物发生其他临床相关的相互作用的证据。

五、络活喜的代谢

在老年高血压患者中，大剂量地尔硫卓（ 180mg ）与 5mg 络活喜同服，导致络活喜的血浆浓度 60% ；其他 CYP3A4  强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）比地尔硫卓增加络活喜的血浆浓度更多。

健康志愿者中，络活喜与红霉素同服未显著影响络活喜的血浆浓度量。但是络活喜与 CYP3A4 抑制剂同服时应监测低血压及水肿症状。

目前没有 CYP3A4  诱导剂对络活喜作用的相关数据。氨氯地平与 CYP3A4  诱导剂同服时应密切监测血压水平。

六、来曲唑与络活喜可以同时服用吗？

来曲唑与络活喜都通过 CYP3A4 代谢，二者对 CYP3A4 都没有抑制或者诱导作用，因此，不会影响对方的代谢。二者的说明书中也没有提到相互的禁忌，而且，来曲唑的说明书中也注明了： 没有与其他常用处方药物发生其他临床相关的相互作用的证据。

所以说，来曲唑与络活喜可以合用，因为使用来曲唑而停用络活喜是没有理论依据的。