尹彤：基因指导抗血小板药物个体化治疗的最新研究解读

精准心在线：ACC2018公布的临床研究成果中，PHACRMCLO研究受到了业内的普遍关注，您认为这是否和试验的设计有关，该研究的试验设计有哪些亮点？

尹彤教授：

PHACRMCLO研究是来自意大利的一项多中心RCT研究， 入选人群均为因ACS住院治疗的欧洲血统患者，患者被随机分为药物基因组与标准治疗组，随机分配到药物基因组的患者均抽取血样进行基因分型，其中包括ABCB1 3435，CYP2C19*2和CYP2C19*17。依据患者的基因型给药，患者P2Y12受体拮抗剂的选择依据临床特征和基因型决定。

△依据患者基因型给药方案

标准治疗组中，使用何种P2Y12受体拮抗剂取决于患者临床特征和处方医生的偏好。患者分别在随机分配后1个月、6个月、以及12±1个月时进行随访。

该实验设计较之前类似研究相比最大的亮点是将临床 “硬终点事件”设为主要终点事件，包括心源性死亡、首次非致命性心肌梗死、非致命性中风，以及BARC3-5型出血；次要终点事件中除了在主要终点事件的基础上增加了支架内血栓形成，次要非预先设定终点事件包括首次出现缺血事件（心源性死亡、非致命性心肌梗死及非致命性中风）以及BARC3-5级出血。

△ 累积主要终点事件对比

这样的设计使得该研究得出的结果更具说服力和影响力，由于目前临床指南之所以不推荐常规应用基因检测用于P2Y12受体拮抗剂个体化选择性抗栓治疗，原因之一在于缺乏以临床结局作为主要终点事件的大型多中心RCT研究作为循证医学证据。因此，我们后续在进行次此类基因检测相关临床试验时，有必要参考PHACRMCLO研究设计，采用临床转归作为观察的主要终点事件。

PHACRMCLO研究设计的另一个亮点是，采用了三个基因位点联合检测的策略指导个体化抗栓药物的选择。我们知道，某一个基因位点仅能解释部分药物反应性的个体间差异，联合基因检测可以实现基因效应的叠加，增加基因检测对终点事件解释的权重。然而需要注意的是，PHACRMCLO研究中采用的相关基因检测位点变异并非见于所有种族人群（例如：CYP2C19*17罕见或未见于亚洲人群），或者与氯吡格雷抗栓反应的相关性并未广泛证实（例如：ABCB1 3435），因此，该研究的设计方案和结果并不能类推于我们亚洲人群，另外研究结果还需要在其他高加索人群中进一步证实。

除了上述研究设计亮点之外，还需要注意的是，PHACRMCLO研究使用了缺乏临床资质的体外基因诊断仪器，导致试验提前终止。由于研究者仅仅募集了实际所需要的病例数（n=3600）的1/4（n=888），因此对该研究结果的解释需要慎重，目前尚不能以该研究结果作为改写临床指南的证据。

精准心在线：PHACRMCLO研究由于使用了未经临床许可的体外基因检测仪器而被迫中途终止，研究结果受到业内同行的争议，除止以外，业内还有一些医生认为研究结果中，缺血和出血风险都明显降低不符合逻辑，您怎样看这样的结果？

尹彤教授：

从血小板功能和词义角度看，缺血和出血风险同时降低似乎不符合逻辑；理论上而言，患者服用强效抗血小板药物降低了缺血风险，同时可能增加出血风险。由于出血和缺血事件往往具有相同的危险因素，例如性别，年龄，肝肾功能不全等，因此，对于同一患者而言，缺血和出血风险经常并存。

△缺血和出血事件对比

我们最近开展的一项全国多中心PCI术后ACS患者出血风险评估的真实世界临床研究发现，需要医疗干预的（即BARC2型以上）出血事件同样是MACE缺血事件的危险因素。个性化抗血小板治疗的目标并非单纯地帮助患者降低缺血或出血风险，而是寻找到一个平衡点，让患者得到综合获益。尽管PHACRMCLO研究中，药物基因组患者应用强效抗血小板药物的比例高于常规治疗组（50%比41%），但是与常规治疗组相比，药物基因组患者的出血和缺血风险均有所降低，因此提示—基因指导个体化抗血小板治疗能够使患者得到临床综合获益。

精准心在线：JACC子刊公布的美国多中心的研究也非常令人瞩目，该研究结果对我们有什么启发？

尹彤教授：

该研究是来自美国的一项多中心基于真实世界的前瞻性观察性研究，旨在观察不同CYP2C19等位基因携带者应用氯吡格雷和强效抗血小板药（替格瑞洛，普拉格雷）的一年临床转归（MACE定义为：心肌梗死，脑卒中，死亡）的差异。本研究从临床真实世界的角度证实，在携带CYP2C19 LOF等位基因的PCI术后患者中，服用氯吡格雷患者发生心血管缺血不良事件的风险显著高于服用强效P2Y12受体抑制剂的患者；而在80%以上服用氯吡格雷的非携带CYP2C19 LOF等位基因的患者中，与服用强效抗栓药的LOF携带者相比，心血管缺血不良事件的发生风险并无差异。

上述研究结果提示，基因检测有利于指导个体化抗血小板药物的选择，尤其在氯吡格雷仍广泛应用的时代。由于该研究纳入的患者例数有限（n=1815），而且是观察性研究，尽管得到了积极的结果，但仍需要在不同真实世界的患者人群中，以及多中心RCT研究中验证。后续即将公布结果的RCT研究，包括Tailor-PCI研究（n=2700）和Popular研究(n=6000)将有望进一步提供基因检测指导个体化抗血小板治疗的循证医学证据。

近10年来，业内医生对于基因多态性影响氯吡格雷药物疗效越来越认可，但是因为缺少大型多中心的临床RCT研究，所以临床指南并未常规推荐使用。近年来，国内许多观察性研究和小规模的RCT研究也都得到了积极的结果，但遗憾的是，临床上尚缺少基于中国或亚洲人群的药物基因组指导抗血小板治疗的大规模多中心的RCT研究，所以非常期待未来有我们国内自己的研究结果公布。

作者简介：

尹彤教授，医学博士，博士生导师，中国人民解放军总医院心内科、老年心血管病研究所研究员。现任中华医学会心血管病学会学组委员；国家老年疾病临床医学中心青年委员；科技部、卫健委科技重大专项，以及教育部学位中心评审专家等职务。从事临床科研工作20年，主攻方向是药物基因组学的个体化医疗应用。主编国内首部《心血管系统疾病和药物基因组学》专著；建立了适合中国人群个体化抗凝、抗血小板药物基因组学剂量、疗效和安全性预测模型，相关论文单篇最高引用270余次；研究成果已在临床转化应用。目前承担国家、军队和省部级课题10项，全国大规模多中心临床研究4项，获军队医疗成果二等奖等各类奖项4项，主编、副主编专著各1部，以第一或通讯作者发表学术论文百余篇。