“四大”白血病靶向治疗药物盘点（上）

白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，又称  “  血癌   ”   。白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。

白血病按照起病的急缓分为急、慢性白血病，急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。

临床上常见的白血病主要有四类：急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）、慢性髓细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。我国各型白血病的发病率依次为AML＞ALL＞CML＞CLL。

我国四大类白血病的发病情况  

近年来，随着新型靶向药物的不断推出，白血病临床治疗上取得了突破性成绩，本文对这四类白血病靶向治疗药物进行盘点。

AML(急性髓细胞白血病)

AML是成人最常见的急性白血病，也是在常见血液肿瘤控制较差的一个，复发率很高。在靶向药物出现之前，AML患者通常首先进行“诱导化疗”，常用3+7标准化疗（阿糖胞苷7天加上3天的蒽环类抗生素），后续再强化巩固化疗或进行异体造血干细胞移植治疗。但AML患者中，只有少数能够成功进行骨髓移，大多数不仅可能对化疗无反应而且会逐渐进展成复发或难治性AML，5年生存率极低。

2000年5月，辉瑞Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 获得加速批准，作为经历复发的CD33阳性AML老年患者的独立治疗方法，成为首个可用于AML患者的靶向药物。但随后的验证性临床试验因安全性和有效性问题在2010年退出市场，不过辉瑞之后探索了该药物的低剂量临床效果，在2017年9月被FDA重新批准上市，用于新诊断CD33阳性成人AML患者治疗、2岁以上复发性和难治性AML患者治疗。

2017年以来，FDA先后批准了诺华Midostaurin、新基/agios Enasidenib及agios ivosidenib 等新型AML靶向治疗药物（见下表），为AML患者治疗带来了新的希望。

AML靶向治疗药物  

Midostaurin     能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖，被FDA批准用于与化疗联合使用治疗FLT3阳性的急性骨髓性白血病初治患者。AML患者中大约有17%-34%存在FLT3突变，这类患者病情发展迅速且复发率高，在一项大名为PARIFY的III期临床中，Midostaurin联合阿糖胞苷（cytarabine）+柔红霉素用于FLT3+AML初诊患者，相比仅用化疗方案可减少23%的死亡风险，中位无事件生存期显著改善（8.2个月 vs 3.0个月）。

Enasidenib    是首个异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，用于携带IDH2突变的复发难治型AML患者治疗，AML患者中携带IDH2突变的比例大约为8%~19%。该药物上市是基于一项199人参与的I/II期单臂临床试验结果，使用6个月以上Enasidenib有19%病人完全应答，中位应答时间为8.2个月，完全应答人群中位生存期为19.7个月。

Ivosidenib    是一款靶向IDH1酶的抑制剂，用于针对IDH1突变的复发难治型AML患者，6-10％的AML患者存在IDH1突变。在一项单臂I期临床试验中，每日500毫克Ivosidenib在IDH1变异患者产生30%完全应答，中值应答时间为8.2个月。总客观应答率42%，中值应答时间为6.5个月。

急性淋巴细胞白血病AL

急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。ALL儿童期(0～9岁)为发病高峰，可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%-30%左右。

儿童ALL是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。截至2012年，小儿ALL的完全缓解（CR）率可达95%以上，5年以上持续完全缓解（CCR）率可达65%～80%。成人ALL的完全缓解率达70%~90%，3~5年无病生存率达30%~60%。

化疗是ALL最主要的治疗方法，靶向治疗是部分具有特殊靶点患者的治疗选择，是近年来新开展的治疗方法。目前获批药物主要有伊马替尼、达沙替尼、泊那替尼等小分子靶向药物。单抗药物、细胞治疗药物在成人ALL治疗中也取得了显著效果。

ALL靶向药物  

Ph+ALL被视为是ALL中预后较差的亚型，占成人B-ALL的20%~25%，诱导化疗中加入TKI抑制剂已经成为Ph+ALL患者诱导化疗的金标准，伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、泊那替尼（ponatinib）等一二三代TKI抑制剂诱导治疗CR率均超过90%。

目前抗体药物、细胞治疗药物用于ALL也有了重大进展。Blinatumomab是FDA批准的首个双特异性抗体，同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD13抗原。相比化疗药物，blinatumomab将复发性或难治性前体B细胞ALL中位生存时间延长了近一倍（7.7个月 VS 4个月），且Blinatumomab组的治疗12周临床缓解率更高（34% vs 16%；P＜0.001）。 

inotuzumab ozogamicin是靶向CD22的抗体药物偶联物，CD22是一种在几乎所有的B细胞恶性肿瘤中表达的细胞表面抗原。根据INO-VATE 1022的试验结果，与标准化疗方案相比inotuzumab ozogamicin治疗组完全缓解率显著提高(80.7% vs 29.4%)，同时，与化疗相比，inotuzumab ozogamicin也显著延长了无进展生存期（中位PFS： 5.0个月 vs. 1.8个月），但在OS（总生存期）方面，治疗组表现出较长OS趋势，但未达到统计学显著差异（中位OS：7.7个月[95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7个月[95% CI, 4.9-8.3]）。 

诺华Tisagenlecleuce的获批是肿瘤治疗的里程碑事件，Tisagenlecleuce是全球首个获批的CAR-T细胞疗法，Study B2202研究结果显示，63例患者AL患者中52例实现应答（CR），其中40例在输注后的前3个月内实现完全缓解（观察到肿瘤消失）。52例产生应答患者的中位随访时间4.8个月。29例患者在诺华提交BLA时仍维持缓解，这29例患者的随访时间均接近1年。