ECMO在重症ARDS中的应用

摘要

背景：V-V ECMO治疗重症ARDS患者的疗效目前仍存在争议

方法：在一项国际临床试验中，我们随机将满足以下3个标准之一的重度ARDS患者分为立即接受ECMO治疗组(试验组)和继续常规治疗组（对照组）：PaO2/FiO2≦50mmHg超过3小时；PaO2/FiO2≦80mmHg超过6小时；动脉血气分析PH值≦7.25且PaCO2≦60mmHg超过6小时。对照组中出现难治性低氧血症患者可能转为应用ECMO治疗。重点事件在60天。

结果：在60天内，ECMO组124例中有44例(35%)死亡，，对照组125例中57例（46%）死亡 （95%置信区间[CI]， 0.55 -1.04；P=0.09)。在对照组35例(28%)患者随机分组后，交叉到ECMO的平均时间(SD)为6.5±9.7天，其中20例（57%）死亡。两组并发症发生率无明显差异，ECMO组较对照组输血比例高(46%vs28%;绝对风险值18个百分点；95%CI：6-30），严重血小板减少症发生率高（实验组27%VS对照组16%；绝对风险差11个百分点；95%CI，0-21），缺血性脑卒中的发生率低（实验组0，对照组5%；绝对风险差－5个百分点；95%CI，－10-－2）。

总结结论：在重症ARDS患者中，ECMO组的60天死亡率并没有明显低于常规机械通气组，包括机械通气组中ECMO的急救治疗。(本试验由法国卫生部和法国卫生部提供资金支持；EOLIA临床试验政府编码：NCT01470703)。

尽管采用了低容、低压通气策略可以减少呼吸机引起的肺损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)仍与高死亡率有关。1,2重症ARDS的死亡率可能超过60%。3-5在这种情况下，一些中心会使用V-V ECMO。6-9在过去几年内， ECMO管路技术有了很大的改进。7因此，2009年甲型HINI流感大流行期间接受ECMO治疗的患者几乎受益。但这些调查的研究并不是随机的。10-12与此同时，一项随机试验将ARDS的患者分配到把ECMO作为治疗方案的专家中心，尽管有方法逻辑问题限制，从试验中得出的结论给了很大的希望，。13所以我们设计了这个试验，运用ECMO来挽救重症ARDS（EOLIA）患者的肺损伤，以确定早期开始ECMO治疗的效果。

01方法

试验设计和监督

我们进行了一项国际随机试验，每个地方独立伦理审查委员会都批准了试验协议，这可以在NEJM.org上找到本文的全文。这项试验主要在法国由Recherche Clinique and du Developpement指导、巴黎Hopitaux赞助和开展，并得到了法国卫生部的资助。在法国以外招收病人的国际试验中心是由各国合法赞助商赞助。一个独立的数据和安全监测委员会定期审查试验结果。写作委员会的成员编写了手稿的所有草稿。所有作者审核了手稿的最终版本并决定提交出版。他们还对数据进行了验证，并为数据的完整性、分析的准确性和试验对协议的保真度提供了保证。

Maquet-Getinge提供了HLS ECMO cannulas、CardioHelp设备和电路(HLS Set Advanced 7.0)。Maquet-Getinge和试验赞助商都没有参与试验设计;数据收集、分析或解释;或手稿的写作或提交。补充附录提供了更多的信息，可以在NEJM.org上找到。

02

病例资料

患者资格登记：条件满足美国欧洲共识会议上定义为ARDS,14气管插管下进行机械通气不足7天,并且符合疾病严重程度的标准:.概述中第二段补充附录1(PaO2/FiO2≦50mmHg超过3小时；PaO2/FiO2≦80mmHg超过6小时；动脉血气分析PH值≦7.25且PaCO2≦60mmHg超过6小时,呼吸速率增加到35次每分钟，机械通气压力设置调整保持32厘米水柱以下水平)，通风优化(定义为吸入氧浓度≥0.80,根据体重估算每公斤潮气量为6ml，呼气末正压为10厘米水柱)，在随机化前，医生被鼓励使用神经肌肉阻滞剂和倾向定位。其他辅助治疗：如吸入一氧化氮、招募策略(即在可靠的临床医师的指导下，允许进行用于使塌陷肺单元重新膨胀的操作，包括持续应用>35厘米的气道压力)、2个高频振荡通气或阿尔米特林输注。

排除标准为不满18周岁；接受机械通风7天或以上；怀孕；每厘米身高重量超过1千克或体重指数超过45 (以公斤为单位的体重除以厘米为单位的身高的平方)；长期慢性呼吸功能不全的氧疗或无创通气治疗；心衰竭导致V-A ECMO；肝素诱导血小板减少症病史；预期寿命低于5岁的癌症；随机化当天，濒死状态或简化的急性生理评分(SAPS-II)值超过90(从0到163分，分数越高说明病情越严重)；心脏术后非药物引起的昏迷；不可逆的神经损伤;决定停止或取消维持生命的疗法;预计在股静脉或颈静脉血管通路中获得血管通路困难者；或者ECMO设备无法立即使用的情况。

03

试验过程

分组按照随机化原则，并考虑随机化前机械通气时间(<72小时vs≥72小时)。通过一个集中的、安全的、基于web的随机系统，确保了分配的随机性。如果ECMO小组能够在随机化后2小时内建立ECMO，并将患者转运到ECMO中心，那么在治疗ARDS患者方面具有广泛专业知识的非ECMO中心也可以入组。在对照组中，在ECMO中心和非ECMO中心进行随机化处理的患者采用了预先指定的治疗方案(见补充附录)。

ECMO组患者行经皮静脉插管。普通肝素抗凝目标使部分活化凝血酶原时间维持在40至55秒，或抗Xa活性在0.2至0.3 IU / ml之间。

对照组患者根据快速试验增加的招募策略进行保守的通气治疗。神经肌肉阻滞剂15和长期俯卧位通气16被强烈鼓励。当氧合目标不满足时，可以使用招募策略，吸入一氧化氮、吸入前列腺素或静脉注射阿尔米特林。对照组患者如果发生难治性低氧血症（在获得有效的辅助治疗后血氧饱和度SaO2<80%超过6小时） 并且如果治疗医师认为病人没有不可逆的多器官衰竭情况下，ECMO可能改变结果。对于在非ECMO中心救治的患者，移动ECMO团队随时保持警惕。

04终点事件

最主要的终止点是60天死亡率，最关键的次要终点是治疗失败，它的定义在对照组为患者中转为ECMO治疗或死亡，在ECMO组患者中为死亡。其他终点包括其他时间点的死亡率，到第60天死亡的时间，以及对接受ECMO和未接受ECMO的患者的死亡率进行比较的每个治疗分析。绝对终止点包括气胸率、卒中率、ECMO插管处感染、插管血栓形成、ECMO回路改变、血管内溶血率、呼吸机相关性肺炎、严重出血并发症和红细胞输血率。其他次要结束点列在补充附录中。如果发生以下情况死亡则直接归因于ECMO过程：ECMO设备故障，大量气栓，管路中大量的凝血块导致的心跳骤停，ECMO插管部位感染引起的感染性休克，颅内出血，在套管插入时引起的气胸，或大量出血导致输入至少10个单位的浓缩红细胞。

05统计分析

接受常规机械通气治疗组的预期60天死亡率为60%5，其中估计有40%的患者接受早期ECMO支持治疗。13我们计算得出，为了使试验差异性在80%以上及α水平为5%，并且在每60名参与者随机化后进行分组序列分析，需要最大样本为331名参与者。对于主要终止事件，采用了一种基于双侧三角形测试17定义的停止规则的顺序设计方法。两面三角形的设计允许早期停止，以证明ECMO的优越性，预测中缺乏显著的差异或损害的证据。

有关设计的详细情况载于补充附录第二页第2节。患者的特征基线被称之为绝对值的百分比，视情况选择连续变量作平均值(标准差)或中位数(四分位差)。患者的特征基线被称之为绝对值的百分比，视情况选择连续变量作平均值(标准差)或中位数(四分位差)。初步分析是在意向性治疗原则指导下完成的，并没有使用分层的检验统计。根据具体情况，分类变量采用卡方检验或确切概率法分析，连续变量采用S-T检验或W检验分析。

随机化后60天生存曲线采用秩和检验。双向秩次方差分析和其他非参数测试被用来比较随时间的重复测量。使用Cox回归模型对预先指定的基线变量进行了敏感性分析：ARDS的原因、共存条件、患者年龄、随机化前机械通气时间、疾病严重程度、中心。我们对感兴趣的子组的主要终点进行了特别的探索性后分析。考虑到对照组患者中发生转为ECMO治疗的数量，我们进行了一项后特设等级保留结构失效时间分析，以调整转为ECMO治疗在生存评估中的作用(见补充附录)。18

所有的分析都是在α水平为5%下采用R 3.3.3完成的，除了主要端点的顺序分析，我们使用了SAS 9.2和PEST 4 (模型独立的参数估计和定性分析)(http://pesthomepage.org)。

 讨论

01病例

纳入240例患者后，第四次有计划的序贯中期分析(2017年4月)显示停止规则三角的下边界已被跨越(图S1在补充附录)。由于在60天内没有发现组间死亡率的显著差异，根据预先规定的规则，停止了试验招募。1015例符合纳入条件的患者中，249例进行随机分组:124例为ECMO组，125例为对照组(图1)。ECMO组共有3例患者未接受ECMO(1例患者临床症状快速改善，2例患者随机化后不久死亡)，对照组中有35例(28%)因难治性低氧血症在随机化后平均6.5 ±9.7天转为ECMO治疗。

两组患者基线(随机化)特征相似(表1，补充附录表S1)。ARDS的主要病因是细菌性肺炎(占45%)和病毒性肺炎(占18%)，78%的患者有严重脓毒症或感染性休克。在随机组前，59%的患者进行了俯卧位通气，74%的患者接受了升压治疗。

02试验处理

在随机化后平均3.3±2.8小时接受ECMO治疗的121例ECMO患者中，有116例(96%)经股静脉和颈静脉插管。移动ECMO救援队共计救助了124例非ECMO中心患者中的48例(39%)(补充附录表S2)。ECMO支持平均持续15±13天(图S2在补充附录)。

与对照组的基线相应值对比，ECMO患者给予潮气量，平台压，呼气末压（平台压和呼气末正压之间的差值）以及呼吸速率很大程度下降，然而，在随机化后的几天内，ECMO组的动脉血气体水平趋于正常（补充附录图S3-S6）。对照组患者无论是否在ECMO中心治疗，均按当前护理标准进行低容、低压通气(附表S3和图S7)。对照组中113例(90%)接受俯卧位治疗，104例(83%)接受了吸入一氧化氮或前列环素治疗，所有病例随机化后应用神经肌肉阻滞剂(补充附录表2，表S3)。

03重大事件

60天内，ECMO组44例(35%)，对照组57例(46%)死亡(相对风险值0.76;95% CI：0.55 -1.04；P=0.09)(表2) 。与对照组相比，ECMO组在随机化后60天内的死亡危险比为0.70(95%CI:0.47 -1.04;P = 0.07)(图2)。 重要预后因素的调整对结果没有影响。

04次要终点

治疗失败的相对风险值为0.62 (95% CI：0.47 - 0.82，P<0.001))，在ECMO组患者中定义为第60天死亡，在对照组患者定义为转ECMO治疗或死亡 (附表2、附表S5、图S8)。对序贯性器官衰竭的特定器官失效做出的评估显示，在60天内，ECMO组对比对照组没有采用俯卧位治疗患者(59天vs 46天;中位数差异,13天;95% CI, 5到59)及没有肾脏替代疗法患者相比(50天vs 32天;中位数差异,18天;95% CI, 0 ~ 51)，存活率明显增加(附表2，附表S6)。同时，ECMO组较对照组患者发生肾功能衰竭 (46天和21天;中位数差异,25天;95% CI, 6 - 53) 和心力衰竭(48天和41天;中位数不同,7天;95% CI, 0到51)的时间明显较晚。(见补充附录表S6)。多器官衰竭、呼吸衰竭和脓毒性休克是两组患者死亡的主要原因。亚组分析显示， ECMO中心与非ECMO中心比较，基线人口学特征、ARDS严重性或随机性对60天死亡率没有显著影响(补充附录中的图S9)。

05转为ECMO治疗

对照组35例患者(28%)在随机化后平均6.5±9.7天接受ECMO治疗难治性低氧血症(中位数4天，四分位差值1-7，极差0-50)。这些患者较对照组其他患者平台压的平均基线明显增高 (31.7 ±5.5 vs. 28.5±4.1 cm;平均差，3.2cm水柱;95% CI 1.2至5.2)，驱动压明显增高(20.2±6.1 vs 16.6±5.3 cm;平均差3.6 cm水柱;95% CI, 1.2至6.0)。呼吸系统依应性较低(21.3±9.2 vs 27.1±11.0 ml / cm;平均差，5.8 ml / cm水柱;95% CI, 10.4至1.1)，胸片显示更多的象限有渗出 (3.7 ±0.6 vs 3.3±0.9象限;平均差0.5象限;95% CI, 0.1至0.8)——所有的发现表明接受ECMO救治的患者存在更严重的ARDS(附表S7)。在接受ECMO时，Pao2：Sao2中值为51 mm Hg(四分位范围，46至61)， Sao2中位数为77%(四分位范围，74 - 87)。在接受ECMO治疗后的24小时内，Pao2:Fio2、Sao2、pH值显著降低，Paco2显著增加(补充附录表S8)。

这些患者也有迅速发展的心衰迹象，如转为ECMO前24小时血清乳酸中值水平显著增加，从1.7 mmol /升(四分位数范围，1.3至2.2)到3.2 mmol /升(四分位数范围，1.5至6.2)，变力得分从每分钟每公斤体重10μg (四分位差,0到55)到90μg(四分位差,45 - 215)(表S8补充附录)。在转组之前，9例患者出现心脏骤停，7例出现严重的右心衰竭，11例出现肾功能衰竭导致透析。7例患者采用V-A ECMO，其中6例患者在心肺复苏时启用ECMO。60天死亡率在转为ECMO治疗的对照组中为57%(20/35)，而在对照组中为41%(37/90)(相对风险系数1.39;95% CI, 0.95 - 2.03)。补充附录中提供了保留结构失效时间分析的结果，并对选择性交叉进行了调整。

06

不良事件

每组中有一名患者死于与ECMO插管有关的并发症。ECMO组患者发生重度血小板减少症的几率明显高于对照组(每立方毫米小于20000个血小板);27% vs16%;绝对风险差11个百分点;95% CI, 0到21)，输血明显多于对照组(46% vs 28%;绝对风险差异，18个百分点;95% CI, 6到30)。ECMO组缺血性脑卒中发生率低于对照组(0 vs 5%;绝对风险差异，5个百分点;95% CI,－10 –－ 2)，但两组出血性卒中发生率相似(表3，补充附录表S9)。两组气胸、呼吸机相关性肺炎和大出血的发生率相似。在所有接受ECMO治疗的患者中，出血发生率为53%，插管部位血肿发生率为6%，插管部位感染发生率为14%，血管内溶血发生率为5%。

结论

在这个随机试验中涉及重症ARDS患者，虽然60天(主要终点)的死亡率ECMO组低于对照组，但与早期使用ECMO无相关性。尽管在过去十年中，ECMO用于严重呼吸衰竭患者的比例大幅增加，但其使用仍有争议。20虽然前两次ECMO随机试验的结果令人失望，但这些试验是在几十年前进行的。21,22最近在成人重症呼吸衰竭患者使用常规机械通气支持与ECMO对比的试验中结果令人鼓舞，13但并非所有ECMO组患者均接受ECMO治疗，且在常规机械通气组中的使用缺乏标准化。我们最新的试验中，98%的ECMO组患者接受ECMO治疗，并且必要时可在ECMO转流过程中运送到转诊中心。此外，对照组中90%的患者进行了长时间的俯卧位，所有患者都使用了神经肌肉阻滞剂。1 

尽管使用了这些已经被证明可以改善结果的措施15,16，在我们的试验中，仍有28%的对照组患者通过ECMO治疗难治性低氧血症。这种交叉率使得我们很难在ECMO对治疗重症ARDS有效方面得出明确结论。在试验之初，我们就意识到了这个潜在的问题，但是许多研究者认为禁止在严重低氧血症患者中使用ECMO是违背伦理的。虽然预先设定的各项次要死亡终点 (两组)加上转为ECMO治疗(对照组)对ECMO组有利，但鉴于主要终点的负面结果，这很难成立。

这一二次分析明显代表了对对照组的偏见，但需要指出的是，转为ECMO的患者病情极其严重(尽管采用招募策略，吸入一氧化氮或环列腺素及俯卧位后Sao2 <80%大于6小时)，部分患者在心肺复苏过程中接受ECMO，或因严重心力衰竭接受V-A ECMO支持。在敏感性分析中，即使假设这些重病患者中有三分之一在没有ECMO的情况下存活(附录的附表S5)，关于这个次要终点的结果仍然是显著的。

当然我们的试验也有局限性。首先，在达到最大计算样本容量的75%后，它被停止了。其次，对照组中28%难治性低氧血症患者的转为ECMO治疗比例可能降低了ECMO的潜在影响。再则，即使我们选择的患者来自ECMO中心和ECMO转诊中心，然而每一组的治疗方案都是严格规定的，在非ECMO中心进行随机化的患者在接受ECMO时被迅速运送到当地的ECMO中心。并且在ECMO中心和非ECMO中心应用的通气策略在对照组患者中没有差别。

将ECMO中心和非ECMO转诊中心的患者均纳入试验范围也可能被视为一种优势，因为在可提供ECMO的国家中，大多数患者最可能是在非ECMO中心接受治疗。另外，由于这项试验中存在由对照组转为ECMO治疗的难治性低氧血症患者的加入，ECMO组低于对照组的20%死亡率可能被低估。

综上所述，在我们的试验中，对重症ARDS患者的主要终点(60天死亡率)的分析显示：即使包含由对照组28%转为ECMO治疗患者，早期ECMO治疗较传统的机械通气策略相比并没有明显优势。

文章来源于提苑新知  长海醫院 吴俊譯 王军审校

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