Taselisib和Letrozole联合制剂可促进乳腺癌治疗反应

西班牙马德里讯息——一种新的临床研究的PI3KCA靶向剂taselisib已经被证明在绝经后的女性体内发挥出了功效，并且那些女性是患有激素受体为阳性(HR +)或者人类表皮生长因子受体2 -阴性(HER2 -)的早期乳腺癌。在所有患者中，与只使用来曲唑（letrozole）相比，将新药物添加到来曲唑（letrozole）的反应率明显提高，但对于患有乳腺癌的PI3KCA突变患者来说，这种改善更为有力。

在所有随机分配的患者中，使用taselisib - letrozole组合药物后，总体反应率(ORR)显著改善为50%，只使用来曲唑（letrozole）总体反应率为39.3%(P = . 049)。在PIK3CA突变患者中，taselisib让总体反应率从只使用来曲唑（letrozole）的38%提高到使用taselisib - letrozole组合的56.2%(P = . 033)。

这项新发现来自于在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2017年大会上发表的LORELEI研究(LBA10)。

来自德国慕尼黑大学乳腺中心的医学博士Nadia Harbeck说:“这项研究是假设产生的，而不是实践引发的。”LORELEI是早期乳腺癌的第一个特异性PI3K(磷脂酰肌醇- 4,5 -双磷酸盐3 -激酶)抑制剂的临床证明。她说:“人们热切期待在转移性乳腺癌的第3阶段试验的结果。”

Harbeck博士指出:“在早期乳腺癌治疗中，还没有充分挖掘内分泌疗法的潜力。”她总结道:“这需要有远见的试验来最有效地将这些新的治疗概念应用在病人的管理中。”

PI3K信号通路与细胞增殖有关，是激素受体为阳性(HR +)乳腺癌中最不受管制的通路，有大约40%的患者出现了激活突变，首席作者、西班牙巴塞罗那Vall d' hebron大学医院的Cristina Saura博士解释道。与其他PI3K抑制剂不同的是，taselisib通过一种独特的机制将其与其他PI3K抑制剂区分开来，从而降低了PI3K的催化亚基。

LORELEI是第一个在ER +和HER2 -早期乳腺癌的PI3K选择性抑制剂治疗中显示总体反应率（ORR）显著增加的随机研究，Saura博士指出。

“α-specific结构是很重要的,因为其他PI3K抑制剂的效果不是很明显,而且收益风险比也不那么有利,”德国乳房组织的主席、医学博士Sibylle Loibl说道。他并没有参与这项研究,但对ESMO发表了评论。“人们普遍认为α-specific抑制剂将比其他抑制剂更有效和具有更少的毒性,”她说。

“这是第一个数据表明：除了内分泌治疗以外，添加一个α-specific PI3K抑制剂可能在HR+/HER2乳腺癌中发挥功效。她说:“更多来自LORELEI的数据以及来自转移性乳腺癌的第三阶段研究的数据需要等待评估PIK3激酶抑制剂在乳腺癌中的作用。”

研究细节

LORELEI研究在85个中心和22个国家招募了334名绝经后的女性。女性患者的要求是ER +或者HER2 -可手术的乳腺癌(i - iii期)，肿瘤2厘米或更大，由乳房核磁共振成像技术扫描判定。

对所有患者的PIK3CA突变癌细胞进行了组织分析。根据肿瘤大小和结节状态，对患者进行分层。

随机分配女性接受来曲唑（letrozole）和taselisib组合治疗(n = 166)或者对照组来曲唑（letrozole）治疗(n = 168)。在PI3KCA基因突变患者的子集中，73名患者接受了taselisib和letrozole治疗，79人接受了letrozole和安慰剂治疗。

Taselisib每天服用4毫克，计划5天服药2天休息总共进行16周。手术在接受治疗后的第16周进行。

总体反应率（ORRs）由乳房核磁共振成像进行中心评估。PI3CA基因突变肿瘤患者的总体反应率（ORRs）是这项研究的协同的主要疗效指标。局部定量的乳腺和腋下的病理完全反应率也是这项研究的疗效指标。

Saura博士说:“在新辅助化疗后，乳房核磁共振成像比临床触诊、超声或乳房x光检查更准确，用于预测新辅助化疗后的残余疾病，但在内分泌治疗后，使用核磁共振成像对反应评估的数据很少。”

登记的患者平均年龄为64岁。超过60%的患者有T2期肿瘤，约65%有N0疾病。另外，约60%的患者有组织学2级肿瘤，超过50%的有浸润性导管癌。

大多数患者接受了计划剂量的taselisib试剂，平均累积剂量为316毫克。在11.4%的患者中报告了taselisib的剂量减少，并以10.8%的速度停止。

在接受taselisib和letrozol联合治疗的患者中，总体反应率（ORRs）显著提高，有利的几率比为1.55(P = . 049)。在接受taselisib组合的患者中，完全反应(CRs)和部分反应(PRs)率分别为4.8%和45.2%。仅服用左曲唑（letrozole）的患者的相应比例分别为1.8%和35.5%。

对于PI3KCA突变患者，优势比为2.03(P = . 033)。据报道，CR和PR分别占患者的6.8%和49.3%。仅接受左曲唑（letrozole）治疗的患者的相应比例分别为2.5%和35.4%。PI3KCA突变病人的pCR率没有显著提高。例如，在整个患者群中，接受taselisib组合治疗和只接受letrozole治疗的患者pCR率分别为1.8%和0.6%。

Saura博士说:“如果不添加taselisib,pCR率很低，但对于只有4个月的内分泌治疗来说这并不出人意料。”

“我们能够检测到的只有在16周的治疗后，与服用letrozole和安慰剂的患者相比，患者的肿瘤大小的减少。肿瘤测量的任何减少对患者都是有利的，因为这意味着药物在短时间内对他们的肿瘤有活性。”Saura博士在一份声明中说道。

胃肠疾病(如腹泻、恶心、口炎)更频繁地出现在taselisib治疗中，其比例为55.1%，对比只使用letrozole来说是32.9%。Taselisib也与较高的皮疹(9.6% vs . 3.0%)和高血糖(15.6% vs 7.2%)有关。

最常见的严重(3 / 4级)副作用包括胃肠道疾病(7.8%对1.2%)，感染(4.8%对1.2%)，皮肤/皮下组织紊乱(4.8% vs 0%)，血管紊乱(3.6% vs 2.4%)，代谢和营养障碍(3.6% vs 0%)，包括高血糖(1.2% vs 0%)。在taselisib治疗的病人中，突然死亡与研究药物无关。

这项研究由Genentech Inc提供资金支持，Saura博士没有透露相关的财务关系。两名合著者获得了Genentech - roche的称号，三位合著者是Genentech公司的员工。

来源：Medscape新闻

作者：Alexander M. Castellino, PhD

翻译：麻省医疗国际左文超

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