寻找最适合结直肠癌治疗效果的方案：免疫治疗还是靶向治疗？

在全球范围内，结直肠癌（俗称大肠癌）是三大最常见的恶性肿瘤。5年生存率仅为6%。很多患者往往是在出现腹痛、便血、大便习惯改变、严重贫血等症状后才就医诊断，此时肿瘤多已是中晚期，失去了早期治疗、获得治愈的最佳时机，疗效往往差强人意。

中美结直肠癌死亡率对比

据2015年国家肿瘤登记数据显示，我国结直肠癌发病率和死亡率分别为27.3/10万和13.9/10万，分别位居肿瘤发病率和死亡率的第5位，其中45岁以上患者占到了总患病人群的93.5%。

根据美国癌症协会（ACS）显示，2017年结直肠癌预计会影响到135430名美国人。据ACS估计，每21名男性和每23名女性中就有一名正处于危险之中。

然而，美国结直肠癌患者5年生存率10年前就已达到67%，而我国目前仅为31%。

2001年至2010年，美国结直肠癌的发病率、死亡率均每年下降3％，筛查在其中的贡献率超过50％。我国患者的早诊率远落后于国外，确诊时约60％的患者是中晚期。

目前，全球对于结直肠癌常规的治疗方式包括局部治疗——如手术、放疗或消融——或是系统治疗，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗。那么，美国医生在治疗结直肠癌上有哪些最新突破呢？

免疫治疗结直肠癌效果怎样？

2016年12月7日，在新英格兰医学杂志（NEJM）上报到了首例“微卫星稳定”（MSS）亚型的结直肠癌（CRC）四期患者，通过免疫及手术治疗，成功获得了“临床无病”的治疗效果。

2017年8月2日，百时美施贵宝的免疫疗法Opdivo（nivolumab）得到了美国FDA的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者。

Celine Ryan是一名拥有数据库编程和机械工程等技术背景的工程师，她可能做梦也不曾想到，她会成为某个癌症治疗科学突破中的焦点，而被载入医疗史册。

Celine Ryan

2013年9月，当她去做有生以来第一次的结肠镜检查之前，她已是一位有5个孩子的幸福妈妈。然而，肠镜检查的结果，让她陷入了危机。手术后，她被诊断为患有三（C）期结直肠癌。

之后，她经历了长达6个月的异常艰难的FOLFOX“鸡尾酒”化疗和放疗。尽管副作用非常严重，她还是挺了过来，因为对于三期结直肠癌，这些治疗手段是有可能治愈的，而她愿为这样的治愈机会做任何事情。

用她自己的话来说，“化疗对我的身体和情感都是极大的挑战。我的生活围绕着治疗和相应的医疗支持措施。我的脖子和背部常有莫名的疼痛，尤其在连续多天的输液后，这样的疼痛会辐射到双臂。我的手和脚都被神经病变了，我的眼晴变得对光异常敏感，令人痛苦不堪。日复一日的恶心，尽管已经服用了药来预防它。我在诊所和照顾孩子之间疲于奔命，这实在是一个噩梦！”

当6个月的治疗结束后，复查CT扫描中，发现她肺部的斑点正在长大，说明治疗没有效果。这一次，Celine被诊断为是“目前无法治愈的”四期结直肠癌患者。

Celine的肿瘤医生立即给她推荐了标准的护理性化疗。但她害怕再次经历化疗，况且对于最新的诊断，标准的化疗已经不会有治愈的可能。她决定不到山穷水尽的地步，决不再使用化疗。

就在那一年（2014年）的5月初，纽约时报上的一个故事引起了她的注意。该故事报道了一个胆管癌患者，在国立卫生研究院（NIH）参与一项了极具实验性的和个性化细胞免疫疗法。该患者是第一个对这种类型的治疗有反应的胃肠道癌症患者。

Celine决定尝试免疫疗法，她立刻打电话给美国国立卫生研究院（NIH），这是一个她永远不会忘记的日子。2014年12月19日，她49岁生日。

然而，进入NIH的这个临床试验并不是一件容易的事情。虽然只有一丝丝希望的曙光，Celine还是坚持不懈，排除万难！她感到有一股力量在驱驶她加入这个临床试验。她最后成功了。

美国国立卫生研究院的科学家们在检测从Celine的肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞时，鉴定出了能够识别并攻击一个被称为KRAS-G12D的“驱动突变”的肿瘤浸润淋巴细胞。这真是一个空前绝后的发现。NIH的科学家们立即开始工作，在实验室中将这些特异性的淋巴细胞复制了数以十亿份。

起初，她肺部的全部七个肿瘤持续缩小，这样的消退持续了9个月，直到其中的一个肿瘤（病变#3）出现进展。完全不同于之前的化疗体验，在整个治疗过程中，Celine享有了非常好的生活质量。

连续的CT扫描图，图片转自新英格兰医学杂志（2016年）

Celine和NIH的医生们制定了另一个计划来对付那个对治疗产生了对抗性的肿瘤。医生们用手术切除了这个耐药肿瘤。经过这个手术后，Celine现在处于“临床无病”状态已经好几年了。

靶向治疗结直肠癌的效果又如何？

2017年5月，我国CFDA已经批准瑞戈非尼用于分别用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者。

瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。

临床表面，瑞戈非尼显著延长结直肠癌患者总生存期及无进展生存期，疾病控制率达41%，并可降低23%的死亡风险。然而，该药早在2012年就已在美国上市。

在临床上选择适宜的靶向治疗药物前，都需要对肿瘤进行相应的分子靶点检测，虽然结直肠癌相关基因分子的状态改变对药物的选择起到关键作用，但直至现在有效的靶点还较少，因此相关的研究仍需深入。最近来自伦敦Francis Crick研究所的研究人员正在探索治疗肠癌的新方案。他们发现一种新的药物靶点有望比现今的治疗药物的毒性更低。

但是新研究的资深研究人员Vivian Li，解释道，“当前的肠癌治疗方法大多是通用的，同时靶向治疗有助于个性化用药的未来发展。新的研究发现了一种蛋白“有望成为肠癌治疗的新靶点。”

APC基因和Wnt信号通路

正如研究作者解释的那样，结直肠癌的发生与APC基因突变有关，在正常形态下，APC基因主要负责解码APC蛋白，起着抑制肿瘤的作用。

APC基因通常可阻止细胞发生异常——因而能有效阻止癌症扩散。然而。若该基因发生突变，就会引发各种疾病——包括结直肠癌。事实上，已知这一突变与10%-20%的结肠癌的增加风险有关。

APC基因突变似乎还能激活Wnt信号通路。

Wnt信号通路对于控制成人组织细胞稳态——或保持组织内细胞增殖和细胞死亡之间的平衡十分关键。因为这个原因，大多数靶向于Wnt信号通路的治疗干预已被证明对身体的多个器官均有害。

“对Wnt信号给药将必然对Wnt依赖性正常组织如小肠的发育产生毒性，因此限制了完整的抗肿瘤效应。”研究作者写道。

新的药物靶点将带来更好的治疗方法

通过使用CRISPR基因编码工具，研究人员试图去除不同位点上的APC基因，并发现了某类能在病理学水平上激活Wnt信号的基因变异体。

这一被发现的基因变异体可编码一种被称为USP7的蛋白物质。通过使用基因编辑和药物，研究人员能使这一蛋白大量减少。

耗尽这一蛋白能阻断Wnt信号在恶性肿瘤细胞中的传递并延缓肿瘤生长。值得注目的是，这一干预措施只针对肿瘤细胞中的Wnt信号，而不会干扰到健康细胞中的信号传导。“Wnt对USP7的激活作用特异于APC突变，因此可被用来作为大多数结直肠癌的肿瘤特异靶向治疗。”

接下来，研究人员计划研究是否敲除USP7蛋白-编码基因能起到预防结直肠癌的作用。

需要警惕的结直肠癌的前兆

1、贫血

肿瘤生长需要大量血液供应。所以随着肿瘤的逐渐增长，病人可出现不同程度的贫血，但不是贫血越重病人越晚期。部分右侧结肠癌病人往往首先出现不明原因的贫血、乏力、疲劳症状。

2、大便习惯改变

早期可出现腹泻、便秘或腹泻与便秘交替。随着肿瘤持续增长，导致肠腔狭窄出现进行性便秘。直肠癌患者除了便频外，还有排便不尽感，最初发生在清晨起床后，逐渐增多，每日数次或10多次，甚至夜间也大便数次。

3、腹痛腹胀不适

肿瘤持续增长，部分患者会出现腹部胀痛不适，往往是隐痛不适，可无胃肠道症状。由于缺乏特异性，常不被引起注意。

4、腹部肿块

右侧结肠在解剖上具有腔大、壁薄的特点，肠腔内容物多为液体状，肿瘤可以向肠腔内生长，中后期60%～70%病人中可于右侧中腹部触及一个质硬肿块，这也提示右侧结肠癌可能的一个征象。

5、便血

便血原因主要为大便与肿瘤表面摩擦所致。随着肿瘤不断生长，肿瘤出现坏死、溃疡而且分泌物增多，便血量增大，血呈鲜红色，当血液在肠道内存留时间较长时即为暗红色，多与粪便相混，有时还会出现血块。

很多患者往往是在出现腹痛、便血、大便习惯改变、严重贫血等症状后才就医诊断，此时肿瘤多已是中晚期，疗效往往差强人意。笔者建议，40-45岁以上的成人定期体检和进行结直肠癌筛查是非常重要的，尤其是有家人患结直肠癌或其他恶性肿瘤者。50岁以上人群应当每隔3-5年进行一次肠镜检查，早期发现肠道息肉。一旦发现息肉应及时手术切除，并于第二年进行复查；如果复发，需要再次进行手术切除及次年复查；如果次年回访不再复发，则恢复3-5年的检查周期，以避免出现癌变现象。