上消化道微妙的分子变化可以指导癌症治疗

乔治城大学隆巴迪综合癌症中心的研究人员，通过对上消化道各部位的组织活检进行新的分子研究，已经鉴定出基因突变和其他因素方面显著而微妙的差别，该研究可能有助于为肿瘤患者开发更有针对性的治疗方案。这一发现是值得注意的，因为消化道从口腔向下蜿蜒到直肠，可能会产生连续的癌症，每一种情况都需要接受精确治疗。

在这项研究中，研究人员主要集中观察小肠腺癌（SBAS），并且把上消化道位于其前面和后面的部分与之进行比较——分别是胃食管和右侧结肠癌。胃肠道的各部分在消化食物中起的作用不同，因此各自具有独特的结构和分子差异。2017年6月30日这项发现在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)胃肠肿瘤会议上发表。

“我们进行该研究，主要原因是小肠腺癌（SBAS）方面的研究还很不充分，而且全国范围内发病率在增加，我们需要确定是什么导致这种罕见的癌症，”MohamedE.SalemMD说，Salem是乔治城大学隆巴迪医学院助理教授和这项研究的主要负责人。“我们在小肠腺癌这方面的资料的确不够完善，于是我们一直把小肠腺癌当作类似结肠癌进行治疗。我们真的需要开始，基于小肠腺癌独特的属性来展开治疗。”

研究人员观察了来自一个组织资源库中，胃肠道肿瘤患者的4278个肿瘤样本。研究人员能够清楚地鉴定出531例小肠腺癌（SBAS）；2674例胃食管癌；1073例骑边结肠癌。研究者利用各种基因测序技术，确定了基因的表达方式，以及如何“开启”基因制造蛋白质。他们还计算出所谓的肿瘤突变负荷（或称为TML），该指标可以作为肿瘤对免疫治疗敏感性的一种标记——反常地是，这项指标表明：肿瘤突变负荷（TML）越高时，免疫治疗更有效。

研究人员在小肠腺癌（SBAS）中发现了一组常见的突变基因，这有助于临床医生面对特定基因突变的肿瘤时，采用有针对性的效果最佳的治疗方法。在该研究中，研究者确定小肠腺癌（SBAS）中存在KRAS、BRAF、BRCA2和其他一些基因。这些基因的突变可能影响治疗的选择，以及如何更好地靶向这些基因突变。

接下来，研究人员将小肠腺癌（SBAS）突变与胃肠道其他两个部位的突变进行比较，发现在一系列广泛的基因中，小肠腺癌突变频率有时较高有时较低。他们能够辨别出，小肠腺癌比起胃癌，与结肠癌更相似。

然而更重要的是，他们发现，比起右侧结肠癌，胃食管癌的PD-L1表达水平大约高两倍，但是在这些肿瘤和小肠腺癌之间没有找到这样明显的差异。PD-L1经常作为标记物，表明一种癌症对免疫治疗的敏感程度。而通常较高的PD-L1水平，意味着这种癌症对一定的免疫疗法更敏感。

“通过这项研究，我认为我们现在拥有小肠腺癌（SBAS）方面最大的数据集合之一，”Salem说。“此前，结肠方面的研究人员发现，左侧和右侧结肠存在非常独特的差异性。由此我们的研究利用这些研究结果，来探讨探讨骑边结肠癌和小肠腺癌之间的不同。我们现在观测到一系列连续的分子变化，从消化道的一个区域过渡到另一个区域。”

Salem表示，下一步，将要寻找这些研究发现与病人治疗结果的相关性。最初是作为一个回顾性研究，或反方向研究；然后希望设计一个前瞻性的临床试验来确定，哪种治疗对小肠腺癌（SBAS）患者可能是最好。

(来源：乔治城大学医学中心翻译：麻省医疗国际曹静)

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