干货 | 肿瘤早筛市场超千亿 但技术层面仍面临“三座大山”

文/刘朝煜 整理/布拉德皮蛋

刚才的嘉宾从国际的视野讲了肿瘤筛查的现状以及面临的问题。美国的情况大家也看到了，数据显示问题很严峻，但是比不上中国，中国的问题更加严峻。

美国每年有几十万不到一百万新发的癌症病人，而中国是300万人。2015年甚至达到了430万新发癌症病例，这个数据是美国的4倍。并且在美国，50%癌症发现是中晚期，而在中国这个数字是80%。也就是说，我们面临癌症的挑战和问题比美国严峻得多。

我们也知道，癌症的发生和发展是一个漫长的过程，癌症发现时大部分是中晚期，临床看到的也只是癌症发生过程中的冰山一角。癌症发生最开始是基因水平上变异，然后进化到细胞水平的变异，最后是组织水平的变异。传统的方法仅仅能够在组织水平或者细胞变异的后期发现癌症，比如血清肿瘤标志物、B超、CT以及组织活检等方法。我们急需一种更新的、更加精准的检测方法帮助我们在早期的时候发现癌症。

经过这么多年的摸索，比如尼克松的登月计划，其实很多结果令人沮丧。但是得到了一个比较好的结论是，癌症真正最佳治疗方法还是把它当慢性病进行管理，真正的解决方案是早发现、早诊断，然后早治疗。

目前肿瘤早筛的手段非常有限，急需精准的肿瘤早筛技术。比如血清肿瘤标志物、PET—CT或者是X光、核磁共振或者是穿刺活检，目前都还存在一些问题，要么是在晚期的时候才能发现，要么是在早期的时候假阴性假阳性率高。

当然，目前市面上也有各种各样基因检测的产品。大家看得比较多的是易感基因检测，这种检测其实一辈子用一次可以了，因为它是预测你一生中患某种癌的风险，会告诉你接下来如何预防。虽然有一定的指导意义，但是不能反映你现在身体里是否有肿瘤的状态。

因合生物肿瘤的早筛技术是基于ctDNA的检测，刚才视频介绍过我不再赘述。主要想强调的一点是，ctDNA检测技术是有学术权威性的，斯坦福大学的团队有做过相关的学术报导，如2014年的CAPP-Seq的技术和2016版的IDES-CAPP-Seq技术。他们最开始做这个试验的时候是用非小细胞肺癌来做，而且大部分的样本是肺癌的一期到四期，当然也有健康对照。但是从价格、样本获取等方面来说，这个平台性的技术直接应用到早筛还是具有很大难度的。

关于肿瘤早筛市场。美国癌症早筛公司Grail之所以能够在B轮融10亿美金，其实是基于一个特别大的市场预测，对应的市场是200亿美金到上千亿美金。在2015年底的时候，JP摩根和高盛对液体活检就做了相应预测，其中早筛的市场是最大的。

在中国，我们知道癌症的发生和年龄、环境非常相关。我国45岁以上中老龄群体约5亿人，假设渗透率2%到15%，如果最终肿瘤早筛产品终端价格是3000块钱的水平，那么市场规模就是100亿到1000亿。因合生物即使占很小的份额-2%到5%，这个市场份额也非常大。

目前，国内做ctDNA检测的公司有很多，至少有上百家，他们之中绝大多数做的是针对于肿瘤病人的基因检测，比如伴随诊断、术后复发监测以及诊断分型，他们和我们面对的用户群体是不一样的。而真正ctDNA应用场景，我们认为下一个行业最大爆发点会是肿瘤的早期筛查。

许传波博士介绍了美国Grail公司的情况，我做一些相应的补充。美国的肿瘤早期筛查也是基于相应的ctDNA技术，并且也处在刚刚起步的阶段。

美国一家著名的肿瘤早筛公司是Guardant Healh，在三四年前成立，最开始的时候他们就是做液体活检，主要是针对肿瘤病人，即我刚才说的后端。2016年，他们宣布会在原有癌症业务的基础上拓展到肿瘤的早期筛查，依然用液体活检的办法。

另外一家很有代表性的公司是GRAIL公司，相信大家有所了解，他们在A轮融资了1.25亿美金，B轮目前达到9亿美金，背后有illumina强大的支持以及相关机构的支持。他们真正要做的是专注于肿瘤的早期筛查，只做这一件事情。但是因为他们资金量非常大，用高举高打的打法，一次就做十几种肿瘤的早期筛查，收集上万例样本去做这个事情。目前我了解的情况是，他们的样本收集进度还比较慢，当然这也跟美国具体的情况有关系。

我们为什么要做因合生物，其实我们就是想做中国真正的肿瘤早筛服务平台，我们希望普及对无症状个体和可治疗阶段肿瘤早期筛查。我们的愿景是降低中国癌症的发生率和死亡率，这是我们公司成立的核心的定位和使命。

今天的讨论更加偏重技术，所以我希望把肿瘤早筛实现的难点和策略和大家一起探讨。

虽然肿瘤早筛非常有前景，可能是一个非常大的蓝海级的市场，但是我们知道里面的技术壁垒非常高。我们要实现肿瘤的早期筛查，要做得非常的成熟和完善，在技术上要实现三个层面的突破。

首先，我们如何从血液中检测到变异。我们知道肿瘤的发生和发展是一个过程，在早期的时候，ctDNA的含量，在血液中的丰度非常低，肿瘤中晚期的时候能再血液里达到百分之几或者是千分之五以上的水平，但早期的时候可能是低至万分之一。如何真正地利用现在的二代高通量测序技术实现突变的检测，这是一个很大的挑战和问题。

目前，基于NGS二代高通量测序有几个问题，NGS测序的精确度也只有千分之一，二代测序离不开文库构建，必然带来扩增错误。同时我们知道，在血液中有非常多的各种各样的信息，大量的DNA信息来自于正常的细胞，比如白细胞，可能只有极少数的DNA信息是来自于肿瘤细胞的ctDNA。那么如何把这些信息区分开来，如何把背景的噪声除掉，这是我们从技术层面上要突破的。也就是说，我们如何能够真正地从血液中检测到ctDNA的突变。

第二，我们如何建立起这些ctDNA突变和肿瘤之间的关系。我只检测到ctDNA突变还不够，我必须要知道它是哪种肿瘤，或者它是否真的是肿瘤？

第三，要实现从ctDNA检测到器官的溯源。在早期阶段，还没有任何传统办法确定是否有肿瘤，这个时候，液体活检是否可以判定它是来自于哪一个器官，接下来要如何精准的预防或者是干预。所以我们的挑战和问题就是许博士讲到的肿瘤早筛要解决的问题。

针对于从血液到变异的检测目前开发了自主研发的TNR三重降噪技术，灵敏度达到了万分之三的水平，平均测序深度是5万层。降噪方法主要是通过白细胞比对加上分子标签（数字编码），以及生物信息学的背景抛光来做。

在第二个阶段，从变异到肿瘤我们已经启动了”先知”计划。通过这个计划我们真正要做的是在早期找到导致癌症发生的驱动基因以及强致病基因。我们需要获得比较大量的样本，尤其是早期疑似或者是高风险，甚至是健康人的样本，我们要画出不同的基线，定出不同的阈值，最终才可以判断变异和肿瘤的生物学关系。

第三个阶段，从ctDNA检测到确定它来自哪个器官，这里有很多工作要做，而且目前这个部分在学术界也是很大的问题。目前主要有两种可能的方法，第一种是通过特定的甲基化图谱，从而鉴别它到底是来自于哪一种器官，或者哪一种组织。另外，通过核小体的片断化图谱的方法也有可能帮助判定它是来自于哪些器官或者是组织。目前还没有特别好的方法。

刚才讲了，我们要划定不同的基线，健康人也要收集样本来做，癌症病变或者是疑似或者是高风险以及癌症一期二期的样本都要收集。目前已经率先完成一千例健康人的cfDNA的基线，发表在BioRxiv上面。这里有相应的数据，相应的链接在我们公司的公众号上，如果大家有兴趣可以去了解一下。

我们做的工作非常超前，大部分公司不会做这个事情。同时，它针对的一些生物学意义不明确，所以有很多公司不会做，但是我们已经率先完成了1000例的cfDNA的检测。

这里我再分享一个案例，这是我们从1000例样本中发现了几十个案例，其中一个案例是这样。一个接近60岁的女性，身体没有任何症状，非常健康。因为好奇而来做我们的检测，检测之后我们发现她有两个关键性基因突变位点，一个是TP53，另外一个是APC基因。对应检测结果显示的是在阴性高值区间，我们认为她有比较高的风险。

同时通过位点相关的基因判定，突变与结直肠癌有高度相关性，建议她做进一步地检查。这个客户比较相信我们，愿意接受我们的意见，于是去医院做了结直肠镜，发现了里面的问题，里面有息肉，同时有腺瘤。这个客户通过手术直接拿掉了息肉和腺瘤。

如果从结直肠癌相应的发展过程来看，这个腺瘤是属于癌前病变阶段。我们知道，随着周期进展五年存活率是越来越低的，如果是四期发现的话，可能不到10%的存活率。如果在早期发现了，阻断了从癌前病变到癌变的通路的话，对应的五年生存率是非常高的，可以百分之百治愈。

当然，仅有几十个案例不能充分说明我们的技术非常成熟，我们需要大量的样本做相应的验证。

总体来说我们的技术规划是这样，先做好一个平台性的技术。虽然我们现在达到万分之三的检测灵敏度，但是我们会进一步地提高极限，可以检测到早期或者是癌前病变的突变，现在已经实现了。接下来我们真正要做的是收集大量样本，同时做跟踪，做一个特征转化算法。

也就是说，最开始检测到这个人有一些ctDNA的阳性，其他手段判定不了，我怎么样去证明这个东西最终会导致癌症发生，所以跟踪非常重要。这也是肿瘤早筛很难做的原因之一。我们通过获取大量的样本做一些强关联的算法，真正地找到在早期或者癌前病变阶段导致癌症发生的驱动基因和强致病的基因。

第三，器官起源的追溯。这是我们整体的技术规划。在12月底的时候，已经启动了“先知”计划里面，和GRIL差不多，他们有一个CCGA的计划，我们有一个”先知”计划。在”先知”计划中收集的是12000例的样本，当然有10000例是癌症一期二期的样本，2000例是属于疑似的样本。我们用的技术是自主研发的TNR—ctDNA技术，同时会针对于十四种癌症进行样本收集。基因的panel是500个，测序深度是50000x，从测序的深度和广度来讲，我们早筛做的事情比目前国内做ctDNA检测的很多公司大一个数量级。

我们在2017年将临床合作的医院拓展到40家，帮助我们去收样，同时有自己的科学顾问委员会，我们会对样本进行跟踪五年。这是我们已经启动的”先知”计划。

总体来说，我们在2016年3月份公司成立的时候，我们在时间起点上和美国的GRAIL公司基本同步，推出相应的计划比美国GRAIL公司稍微晚一点，我们做相应的实验设计相对来说花了一些时间，他们最开始就有大量的人员设计，另外我们团队搭建也花了一些时间。

最后再介绍一下因合生物。其实我在医疗领域中算是后辈，在座各位临床界的医生、主任等基本上是大咖。我博士毕业之后就直接创业，创立了因合生物。在这之前，2005年到2009年在北京读本科，之后去了P&G做研发经理，之后2012年1月份去了香港大学读博士，博士期间是研究生物医学工程。2015年年底毕业之后筹备成立因合生物。

因合生物有三位科学发起人，分别是Stephen Quake院士、Michael Deem教授以及贺建奎教授。

Stephen Quake是美国的三院院士，也在基因组学领域方面做了很多很多开创性的工作，他是全球第一台单分子测序仪的发明者。Stephen Quake是贺博士在斯坦福大学的博士后导师。Michael Deem是贺博士在莱斯大学的博士后导师，所以真正地从概念上要做这个事情，是他们发起的。

在深圳本地核心的技术研发团队，包括李周芳博士、李小花博士、徐飞岳博士等等都是美国或者香港知名院校的博士，同时拿到了各种各样的荣誉。

为了保证我们的技术是和国际一流的技术接轨，和他们处在同一个起跑线上，我们聘请了非常强大的科学顾问团队。包括在座的许博士，以及Illumina高级生物信息分析科学家高宏博士等一共七位。刚才许博士也有介绍，Grail公司希望做的是通过一管血能够查到里面非常多的信息，不仅仅是ctDNA，还包括外泌体，甚至是ctRNA，其实我们也有相应的技术储备。

整体来说，我们公司目前到了比较成熟的运营阶段，现在有接近30位员工，15位是研发团队，其他是市场、销售、健康事业部和财务等相关的同事。

我们真正希望做的事情是，专注做中国早筛的服务平台。大家可能会看到，我们做这个事情非常难，但是我们希望有越来越多的基因检测公司加入到这个行业中来，确实是造福社会，对国家和社会非常有意义的事情，同时需要很多临床医生给予很多的指导和建议，当然也离不开资本界的资金的推动。

所以，我今天介绍到这里，我们因合生物最终希望能做到将癌症扼杀在摇篮中，后续有任何的问题大家可以沟通。