第10篇海外研修报告《意大利锡耶纳学习》

历史文化的传承、人文科技的融合——意大利锡耶纳大学医院学习体会

南京鼓楼医院血液科 张勇

意大利锡耶纳专科医生研修项目 第十期

2016年6月1日，受江苏省卫计委的委派，我参加了由国际应急管理学会医学委员会（TEMC）组织的第十期意大利锡耶纳专科医生研修项目，经过近20小时的旅行，到达了世界历史文化名城锡耶纳，开始了为期三个月充实的研修生活。研修期间既有宏观理论方面的课程:了解意大利医疗体系概况、志愿者协会及运行机制、家庭医生、紧急救护、肿瘤多学科多中心合作体系、器官移植、皮肤库和母乳库等等；也有实地参观课程：先后参观了格罗塞托118急救站、机器人手术培训学校、佛罗伦萨儿童医院和锡耶纳二级医院；还有进入临床科室：具体学习观摩，详细了解意方血液专科目前开展的临床试验的细节及管理，见识到一些少见的病例和许多新药在临床的使用，初步学习意方较为成熟和先进的诊疗技术，包括二代流式细胞术检测肿瘤微小残留，纯化浆细胞的荧光原位杂交技术，体外照光疗法治疗急性及慢性移植物抗宿主病。这些都和意方专家建立起初步的友好联系。此外，在业余的时间，通过参观意大利的名胜古迹，欣赏优美的建筑、雕塑和绘画作品，感受着意大利深厚的历史文化；透过一点一滴的生活细节，体会着精致的生活方式和人与人、人与自然和谐共处的生活状态。这三个月是一段美妙宝贵的人生经历，对我今后的工作和生活都有着重要的意义。

一、历史的传承—锡耶纳大学医院

意大利锡耶纳大学创建于1240年，已有近八百多年的历史，是世界上建校最早的四所大学之一。锡耶纳大学医院（AOUS）原名圣玛利亚医院，起源是欧洲朝圣路上的教会医院。几百年前的古城锡耶纳是法国、德国及伦巴第地区通往罗马的必经之地，许多虔诚的基督徒千里跋涉去罗马朝圣，遥远的路途中不幸染疾，需要得到及时的救治。传说锡耶纳的一位基督徒受到圣母玛利亚的托梦，建立一个医院去帮助染病的兄弟姐妹，并得到了很多基督徒、教会和市民的捐赠。所以这所医院建立之初就是一所非营利性的机构，这样的传统一直被很好的继承，并且影响着意大利今日的医疗体系。而医院的医生在古代很多是神职人员担任，其中比较著名的有锡耶纳大学的校友，教皇约翰二十一世，他本人同时也是一名医生，医生是崇高而受人尊敬的职业。今天这里的医生大多属于意大利国家公务员体系，由国家支付工资，不需要自己从病患那里赚钱来养活自己，同时国家也有完善的监管体系，所以医生的诊断和治疗都是从医学和病患的本身出发，仍然是一项崇高而受人尊敬的职业。

图1 锡耶纳大学医院旧址

图2 锡耶纳大学医院现址

现今的锡耶纳大学医院是一所国家级高度专业化的医院（相当于国内三级甲等医院），占地152.22平方千米，工作人员约3000人，有711张日夜住院床位、72张日住院床位、37张急诊急救观察床位及16张新生儿重症暖箱。年门诊量约300万人次，年急诊5万人次，年3万人次住院病人，平均住院天数6.7天，医院年业务收入约为1.35亿欧元。医院由5栋不同色彩的主楼组成，坐落于一座小山丘上。各个临床科室分布于不同的楼区，每栋楼区间相互关联但又都设有各自的检查室、手术室、门诊部等。为了方便患者出入及辨认，医院大厅除了设有咨询台外，在大厅的地板走廊上画有5条不同色彩的地标线条，引导患者通往各个楼区及相关科室，非常醒目！即便是你第一次来到医院，只要按着线条的颜色和方向指示，就可以轻松的到达，充分体现了对患者人性化及细致化管理。医院的整体环境非常整洁明亮舒适，无论是在大厅、门诊还是在住院病房等各个角落，几乎见不到嘈杂和拥挤。

二、人文关怀—一点一滴的见闻

1、院外见闻

意大利是人文主义的发源地，14至16世纪的文艺复兴赞扬人的价值与尊严,其著名口号是“我是人,人的一切特性我无所不有”,并由此倡导人权,以与中世纪君临一切的神权相抗衡。尽管意大利历经战乱，但人文主义的思想经过传承和发展，融入到意大利人的文化中，生活的细节无不体现这一点。例如我们乘坐的公交车，每一个座位旁都有一个按钮，如果需要下站，只需按一下按钮司机便会在下一站停靠。再例如经过山区的公路旁都有防止碎石滑落的铁丝护栏。印象尤为深刻的是意大利的志愿者服务体系，意大利全国共有52个志愿者协会，深入到各行各业，无偿提供各种急需的帮助，每个社区也都有一个志愿者中心，中心完全靠慈善捐款运作，在参加志愿者服务之前，须根据不同的岗位要求经过志愿者协会的培训并取得资格证才能从事志愿者服务活动。完善志愿者体系不仅为各项社会事务的顺利运作节约了大量的成本，而且极大地体现了人文关爱。我们有幸参加了小丑医生志愿者活动，他们装扮成小丑的样子陪伴病患中的儿童，照顾孤独的老人，安慰身心受创的妇女、绝望的肿瘤患者等，为患者表演各种趣味游戏，给他们送去欢乐，减轻心灵的痛楚，极具人文特点。

2、院内见闻

进入锡耶纳大学附属医院主楼，立刻映入眼帘的是地上的七条向前延伸的彩色条带。墙上则有每种颜色所代表的科室的详细标识，就诊患者和家属只需要在标识上找到需要到达的科室代表的颜色，再根据地上不同颜色的引导条带就能够快速准确的到达。在锡耶纳老人护理院，我们也见到类似的情景，护理院住着一些老年痴呆症的患者，每位患者的病房被装饰成不同的颜色，这一方面使得病房平静温馨，更重要的是通过颜色的反差，加深患者的记忆，利于疾病的控制。

“有时治愈、常常帮助、总是安慰”这是特鲁多医生一句饱含人文精神的铭言。我们血液科的患者，很多是恶性肿瘤，有些可以治愈，有些只能减轻痛苦。锡耶纳医院血液科医生查房看病人的时间特别多，每天都会花半小时时间查看每一个病人，从跟病人的交流到详细体检，更改治疗方案的机会并不多，更多的正是帮助和安慰。意大利是一个天主教国家，宗教可以消除患者面对死亡的恐惧、痛苦和绝望，提供心灵安慰，也给家属精神上的支持和鼓励，坦然接受亲人即将逝去的现实，合理处理后续事项。在医院近出口的位置，就有一个小礼拜堂，在这里医患关系都很融洽，即使不可避免的存在医疗争议，也都会理性的处理，不会有暴戾激进的伤医事件，除了法律制定和执行的健全，这个小礼拜堂也起了很重要的作用。

学习期间我们还有幸参观了佛罗伦萨儿童医院，无论从硬件还是软件，无不体现了人文关怀。整个医院像一个娱乐园，色彩明快多变，各色创意壁画，巨大的荧幕播放动画片，各式各样的大玩具供儿童嘻嘻，不仅有娱乐室、图书室，还有电脑室、小画室、小饭厅、购物店，病房中不仅有患儿的病床还有供父母陪睡的病床，对儿童的人文关怀无处不在。更为可贵的是，还有专门为患儿上课的老师，其中很多都是志愿者，使得患儿不因为生病而延误学业。

图3 人性化的院内标识

图4 儿童医院的等待区

三、先进的科技—所在科室学习

三个月期间我主要轮转了血液科和骨髓移植病区，在血液科的导师是Zappone医生，她的主要研究方向是急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗，在血液科期间，详细了解意方目前开展的临床试验的细节及管理，见识到一些少见的病例和许多新药在临床的使用，并去实验室同Sirianni医生初步学习二代流式细胞术检测肿瘤微小残留，纯化浆细胞的荧光原位杂交技术。在骨髓移植病区则重点学习体外照光疗法治疗急性及慢性移植物抗宿主病。

1、临床试验的开展及管理

临床试验是医学科学研究中的一项重要手段，许多重要的医学进展均来源于大规模的临床试验。如何设计、实施及管理临床试验是临床工作中非常重要的内容。我科虽然也设计开展了一些临床试验，但由于试验设计及实施过程中存在各种不完善的地方，因此不能得到一些很有说服力的结论。在血液科研修期间，我重点考察了他们近期开展的一些临床试验，给我的感觉可以用四个字概括：多、新、细、严。所谓的多，是指这里的临床试验开展的数目较多，我所了解到的意方参与或主持的临床试验有近十项，而血液科的住院病床却只有十张，几乎每一个病人都可能有机会纳入到一项临床试验中，例如急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者，既有Ph-ALL的GIMEMA-LAL1913试验，也有针对Ph+ALL的Protocol NILG-ALL试验，这两个试验基本囊括了所有ALL患者。除了对常见病的临床试验外，对少见病也有针对性的临床试验，例如针对中枢神经系统淋巴瘤以及针对纵隔大B细胞淋巴瘤的临床试验。所谓新，是意方参加或开展了一些新药治疗的临床试验，例如包含针对Flt-3突变新药的AC220-002试验，包含治疗多发性骨髓瘤新药Carfizomib和Lenalidomide的UNITO-MM-01/FORTE试验，和另一项包括CD38单抗的临床试验。所谓细，是临床试验的设计精细，例如GIMEMA-LAL1913试验，考虑到试验中的的各种情况及对策，不仅有研究的主要目的，也有由此派生出来的子试验，不仅有各种方案的具体用法，也有其中各种药物的用法及副作用。所谓严，是临床试验的管理严，大多数病例不会轻易退出，对患者的管理也是非常严格，不仅有完善的CRF表，而且定期随访，及时记录。相比之下我们的临床试验还有许多需要改进的地方。究其原因，主要有以下几个方面：1)完善的医疗体制，患者不需要支付昂贵的医疗费用，包括新药的使用，因此每个病人和医生不需要考虑经济因素，而只从疾病和病人的情况考虑治疗方案，因此大多数病人可以顺利进入临床试验。2）和谐的医患关系，由于历史的原因，人文传统以及完善的医疗体制，意方的医患关系非常和谐，患者对临床试验的认可度较高。3）工匠精神的传统，西方的艺术与中国的艺术比较，前者重写实，而后者重写意，在艺术上各有千秋，但在科学上，西方则更加具有工匠精神，即使是一个普通的临床试验，也被设计的非常精细，这一点也确实是需要我们学习。

图5 与血液科导师合影

图6 LAL1913试验细则

图7 LAL1913试验CRF表

2、学习少见病例和见识新药的使用

虽然在血液科学习的时间仅有短短的一月余，病区的床位也只有十张，但却碰到一些少见疑难病例，例如一例诊断慢性粒细胞白血病的患者，经2代TKI治疗无效后改为3代TKI后仍无效，ABL激酶突变未发现激酶突变，这是一个非常有意思的少见情况，这个患者经过化疗后病情有所控制，后面打算进行造血干细胞移植治疗，血液科的专家也用了这个病例的标本进行了进一步研究，期待发现造成这个现象的原因。还有一例患者，为伴Flt-3ITD突变的急性髓细胞白血病，经化疗和自体移植后3年复发，后经Flt-3拮抗剂治疗，治疗后Flt-3ITD突变消失，但疾病仍未缓解，这也是非常有意思的现象，表明患者复发后体内可能存在两种不同来源的肿瘤细胞。此外还有中枢神经系统骨髓瘤、髓外眼睛浸润的骨髓瘤等在国内也难得一见的病例。

除了少见病例，同时对疑难病例也有更新的药物进行治疗，例如那一例髓外浸润至眼睛的患者，病史有四年，先后经过化疗和自体造血干细胞移植，2年前患者疾病复发并且发生髓外浸润，预后非常差，如果没有新药常规的化疗副作用大，疗效差。但有幸的是这位病人先后使用了含有苯达莫司汀、Carfizomib、Pomalidomide、Daratumumab这几种新药，在这个病人的治疗经过中我不仅见识到上述以往只有耳闻未得见识的新药的使用和疗效，同时也学习了硼替唑咪+苯达莫司汀、Carfizomib+Pomalidomide、D-PACE、Daratumumab+dex这几种我们没有尝试过的化疗方案。在我离开血液科的时候，这位患者恰好结束Daratumumab+dex的治疗出院，疗效非常明显。新药之所以能够较为广泛的使用，一方面是同意大利的医疗投入有关，意大利的每年的医疗投入占其GDP的10%左右，另一方面与高效的医疗运作体系有关，通过学习了解到，在新药的使用方面，意大利通过国家层面招标降低药品价格，又通过与医药企业签订合同，新药的有效率需要达到一定的指标，意大利政府才可能支付这种新药的治疗费用，把有限的资金用在了最有效的药物上。

3、先进的检测技术

实验室对于血液疾病的诊断非常重要，锡耶纳大学医院血液科实验室比较齐全，除了血常规、骨髓细胞学检查以外，还能做细菌学检查，尤其是二代流式细胞术做免疫学检查，以FISH为代表的细胞遗传学检查和通过二代测序做分子生物学检查。由于此次学习时间有限，我重点考察的是二代流式细胞术检测检测肿瘤微小残留病，实验室的Sirianni医生是这方面的专家，而且非常热心，短短几天时间的学习让我受益匪浅。第一代流式细胞术也是传统的4色以上可以使得检测灵敏度达到10-5～10-3之间。二代流式主要指8色的流式。由于流式检测的灵敏度和所获取的细胞数完全成正比，8色流式所获取的细胞数高达二百万个细胞，所以其检测灵敏度可以高达10-5。国内有一些大的中心已陆续开展这方面的工作，但我科目前所做的流式细胞术还停留在四色流式，对于疾病的诊断尤其是肿瘤微小残留病的检测灵敏度不够，不能很好的指导临床诊断和治疗，所得到的结果也不能被广泛认可。当然这个技术能顺利开展，必须同时满足两方面条件，即有二代流式细胞仪和熟练使用机器和软件的技术人员。二代流式细胞仪需要医院和科室的支持购买，而软件方面需要有一个阶段的学习和体会，和Sirianni医生互留了联系方式，如果有了相应硬件，方便进一步请教。

图8 二代流式细胞仪

图9 二代流式检测MRD阳性MM标本

4、体外照光疗法治疗急性及慢性移植物抗宿主病

急性及慢性移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植后的较严重并发症，体外照光疗法对这类病人有较好的治疗作用，尤其是对激素不敏感的皮肤及粘膜慢性GVHD。锡耶纳大学医院造血干细胞移植科十余年前就在开展这方面的工作，具有丰富经验，最早的研究成果发表在英国血液病杂志，而这项技术目前在我院尚未开展。通过学习了解到，这项技术目前主要有两种方法，一种较为传统的是先将患者的淋巴细胞采集出来，再对将光敏剂注入采集物，在照光机上处理，最后回输给患者，这种方法花费少，对设备的要求不高，但耗时，每次处理的细胞数目有限，患者短期内需要反复治疗。第二种方法即采用一体机，患者在采集淋巴细胞的同时在机器内部即对淋巴细胞进行照光处理，处理后的细胞旋即回输给患者，这种方法高效、快速、方便，但费用高，光机器就需要几百万人民币，每次操作还需要特殊管道。结合我科情况，如果获得医院支持，条件允许时，可以采集第一种方法，血细胞分离机器可以采用现有的COBE血细胞分离仪，只需再购入一台照光机器，价格只需十几万人民币，就可以开展这项技术。

图10 采集患者淋巴细胞

图11 对淋巴细胞进行照光处理

四、其他

此行意大利有三十多位国内的同行，来自许多不同专科，三个月的朝夕共处，从他们身上学到了很多东西，既有专业学术的特长，奋发向上的精神，也有为人处世的道理，更结下了深厚的友谊。翻译小可老师，Marco和Vale、院方的大秘老师的热情接待、周密安排，也使我们学习和生活顺利圆满。更为幸运和感动的是学习期间，国际应急管理学会医学委员会陈冉主任亲自带领以华西医院李卫民和我院韩光曙院长为团长的院长访问团来慰问大家。

最后再次感谢国际应急管理学会医学委员会（TEMC）的悉心组织、感谢省卫计委领导及医院领导给我这次机会，使我充分体会了意大利锡耶纳大学医院历史文化的传承与人文科技的融合，这三个月的学习是我人生中重要的一段经历，使我开阔视野，更好的服务于祖国的医疗事业。

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