沈建英博士|青蒿素类化合物在肿瘤领域应用

2015年我国科学家屠呦呦获得诺贝尔奖，让青蒿素成为家喻户晓的药物。作为新型的抗疟疾药物，青蒿素的药理作用又不仅限于抗疟。在2016《西湖论健》国际高峰论坛上，

中国中医科学院中药研究所青蒿素中心副主任沈建英博士分享了青蒿素类化合物作为抗肿瘤药物的应用。

据WHO报告，全球每8个死亡病例中就有1人死于癌症，而我国每分钟有6人被确诊为恶性肿瘤，5人死于癌症。虽然原发癌非常凶险，但90%死于转移。恶性肿瘤已然成为了当前最严重的公共卫生问题。那么青蒿素类化合物如何作为抗肿瘤药物呢？

沈建英博士在《西湖论健》上演讲

青蒿素是我国家喻户晓的一个药物，它是从菊科植物黄花蒿的叶中提取的一种倍半萜内酯化合物，是由我国科学家屠呦呦以及研究团队发现的一种新型抗疟药物，具有速效、高效、低毒的抗疟特性。青蒿素的发现对世界影响深远，WHO将青蒿素类药物列入其基本药物目录，并在指南中将以青蒿素类为主的复合疗法作为疟疾的首选方案。

青蒿素抗疟虽然具有高效、快速、低毒等特点，但是临床使用中发现青蒿素有口服活性低、溶解度小、半衰期短等缺点。随后，在青蒿素衍生物的构效关系研究中发现在保留过氧桥的前提下，将内酯环上的羰基还原成羟基，成为双氢青蒿素（dihydroartemisinin），可增强其抗疟活性。双氢青蒿素的出现，促进了国内外青蒿素衍生物研究的开展。由此研发成的新药有青蒿琥酯钠(sodium artesunate)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等。

从1976~2015年青蒿素论文的发表数量可以看出国际上对青蒿素的研究呈持续升温趋势。青蒿素的药理学研究已经不再局限于抗疟，目前报道的青蒿素类化合物主要的药理学活性，可分为3个方面：

1、免疫调节作用，其中包括抗炎和抗过敏作用。

2、抗其他病原体，包括寄生虫、病毒、细菌和真菌。

3、抗肿瘤作用。

青蒿素抗肿瘤研究主要集中在临床前，包括白血病、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和胰腺癌。与实体瘤相比， 白血病细胞对双氢青蒿素相对比较敏感，但是正常的外周血单个核细胞对药物并不敏感， 说明青蒿素类药物的作用有很强的特异性。 这也是该类药物低毒的一个原因。

青蒿素类药物的抗肿瘤机制是多方面的：

1.可以影响细胞周期相关蛋白的表达，抑制肿瘤细胞分裂增殖；

2.产生自由基和活性氧，激活凋亡蛋白，促进线粒体细胞色素C的释放，进而启动死亡受体和线粒体caspase介导的信号通路，诱致癌细胞凋亡；

3.它们能降低参与肿瘤转移作用的金属蛋白酶表达；

4.可抑制血管生长因子与血管内皮细胞上的受体结合，阻断肿瘤组织的新生血管形成。

从2013年我开始研究青蒿素。我们的思路是将金属配合物与青蒿素类衍生物合成一个复合物， 使之既有抗肿瘤增殖， 又有抗肿瘤转移的作用。研究发现，金属钌配合物具有毒性低、易吸收和抗肿瘤转移的特点，具有良好的发展前景。我们合成了4种钌配合物，在动物体内和体外进行了抗肿瘤研究，经过筛选发现以G26b为代表的钌（III）配合物具有明显的抗肿瘤转移的作用。此类配合物毒性低，可以延长荷瘤小鼠的生存时间，对细胞的迁移、侵袭和转移及三维血管生成均有明显的抑制作用。初步探索其抗转移机制发现钌（III）配合物在肺内保留时间较长，同时发现下调MMP-2、MMP-9和VEGF的表达，是钌（III）配合物抑制肿瘤细胞的侵袭和转移的分子机制之一。以上研究发现G26b可作为抗肿瘤转移候选药物深入研究。

上述实验只是对青蒿素作为抗肿瘤药物开发研究所做的准备工作，因为只有在确定金属钌配合物能够抗肿瘤转移的基础上，才可以构建一系列钌配合物与青蒿素结合的复合物，筛选出具有抗肿瘤增殖和抗肿瘤转移的活性药物。

此外，我们通过基因芯片技术研究双氢青蒿素对白血病细胞的细胞毒机制，通过对差异基因的生物信息学分析，在signal pathway中发现，糖酵解途径受到药物影响明显。但这是否为青蒿素类药物抗肿瘤的主要途径，或者是青蒿素抗肿瘤抗疟活性的共通途径，还需要我们进一步实验验证。（整理：童笑雨）

本文根据2016《西湖论健》国际高峰论坛上嘉宾演讲内容整理而成，已与嘉宾确认，个中观点不代表火石立场