迫切需要直接口服抗凝药的新检测方法

2016

08/04

杏树林

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随着昂贵的逆转剂的引入，迫切需要可简单快速检测直接口服抗凝药的方法，加拿大血栓研究首席科学家Jeffrey I. Weitz在Circulation上发文，阐述这一迫切需求的原因。

直接口服抗凝血药物临床使用广泛

达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班这些直接口服抗凝血药物（DOACs），通常为固定剂量，且没有常规凝血功能监测。两项大型临床研究已证实DOACs至少与维生素K拮抗剂疗效相当，但严重出血事件更少，特别是颅内出血显著更少。无需进行监测简化了抗凝治疗。这一优势，以及经过验证的疗效和安全性，可以解释为什么在房颤的卒中预防和静脉血栓栓塞治疗中，与维生素K拮抗剂相比，指南优先推荐DOAC。

尽管不需要常规监测凝血功能，但仍迫切需要可简单快速检测DOACs的方法。随着昂贵的逆转剂的引入，如达比加群逆转剂idarucizumab、利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班逆转剂andexanet alfa，这种需求将逐渐增加。Idarucizumab已经获批，andexanet监管部门正在审查中，今年晚些时候可能获得批准。那么当前有哪些检测手段，为什么我们需要新的检测方法呢?

为什么如此迫切需要针对直接口服抗凝血药物的新测试方法？

1、现有指标具有局限性

尽管当前活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶原时间（PT）是评估达比加群和一些口服Xa因子抑制剂的有价值的指标，但这些检测方法的灵敏度是差别很大，不同药物灵敏度不同。不仅同一个实验室的测试结果解释非常复杂，而且不同实验室之间比较也很困难。这些问题突显出标准化检测的必要性。

2、有助于确定逆转剂的使用时机和剂量

在评估DOACs导致的严重出血时，当决定紧急手术或干预时机时，或者当判断急性缺血性卒中患者是否可以安全进行纤溶治疗时，量化其血浆浓度是至关重要的。这些情况下，药物水平升高的患者接受逆转剂可能会受益，药物水平低或药物水平为零的患者则不会获益。在紧急情况下，医生可能不能等待实验室检测结果出来就必须使用逆转剂了，但如何确定患者是否需要逆转剂，以及当使用了逆转剂后如何监控获得了多大程度的逆转？

Idarucizumab为获批用于存在危及生命的出血、或需要紧急手术或干预的患者的达比加群逆转剂。基线aPTT升高可放心使用idarucizumab基线，但并不能排除正常aPTT不会受益于逆转剂的使用，因为aPTT对达比加群的反应少于Ecarin凝血时间。

服用利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班的患者，PT并不能鉴别出需要andexanet逆转的患者，也不能确定紧急手术时机。临床上，andexanet的剂量取决于患者口服Xa因子抑制剂，以及距离最后一次服用的时间。如果临床信息有误的话，则会导致不必要的使用或用量不足，医生并没有办法确定是否需要逆转剂，也无法计算出逆转剂的正确使用剂量。

另外一方面，逆转剂非常昂贵，在美国，每一次给药的成本为3500美元。因此急需容易获得且能快速检测的方法保证逆转剂能够正确使用。

我们能实现这个目标吗?

所有现代血凝仪都可以执行显色分析，所花费的时间与aPTT、PT相似，抗Xa因子检测已经用于量化肝素和低分子量肝素水平。目前已有商用利伐沙班和阿哌沙班的商用抗X因子检测、达比加群稀释凝血酶时间和Ecarin显色试验，依度沙班抗Xa因子检测将很快上市（表）。