从停药法到ZGrhTSH：III期研究证实中国原研rhTSH在DTC术后辅助诊断中的有效性与安全性

导语

分化型甲状腺癌（DTC）术后动态评估是制定个体化放射性碘（RAI）治疗策略的关键环节，传统甲状腺激素撤除（THW，简称“停药法”）方案会导致甲状腺功能减退（甲减）相关的并发症，并可能增加肿瘤进展风险1。重组人促甲状腺激素（rhTSH）为这一临床困境提供了替代方案，但此前国内尚无获批用于术后辅助诊断的rhTSH药物。近期，ZGrhTSH填补该领域的空白，为临床提供了首个无需停药即可实现精准评估的创新方案。ZGrhTSH在中国的成功获批是基于一项中国多中心III期临床研究¹，本文将系统解读该项重要研究的结果，以期为临床实践提供循证参考。
研究背景

随着诊疗理念的不断进步，DTC患者的RAI治疗策略正从“一刀切”模式逐步转向更精准的个体化管理。

DTC术后动态评估是制定个体化治疗与随访策略的关键环节，包括诊断性¹³¹I全身显像（Dx-WBS）和刺激性甲状腺球蛋白（sTg）检测。通过停药法或rhTSH刺激TSH水平升高以达到最佳检测效果，Dx-WBS可避免不必要的干预措施（如RAI），特别是在未检测到sTg的患者中。

既往停药法是唯一的TSH刺激方案，其虽能有效提升TSH水平，但患者需承受甲减症状带来的显著不适，且可能无法达到所需的30mIU/ml TSH水平，甚至可能增加刺激肿瘤生长和疾病进展的潜在风险。

ZGrhTSH是我国自主研发的rhTSH类似物，初步研究表明，ZGrhTSH是停药法的可行且有效的替代方案，可用于DTC患者的术后动态监测，包括Dx-WBS和血清sTg检测。

研究设计

本研究为一项III期、开放标签、自身对照临床试验，于2021年9月至2023年7月在全国27家研究中心开展，旨在评估ZGrhTSH在监测持续性或复发性甲状腺癌中的疗效和安全性。

研究共纳入201例接受过全或近全甲状腺切除术的DTC患者，所有患者依次接受ZGrhTSH刺激与停药法，以消除个体间差异对疗效评估的干扰。在ZGrhTSH刺激阶段，患者第1-2天肌肉注射ZGrhTSH 0.9mg，第3天口服¹³¹I（3.4±0.4mCi），第5天行Dx-WBS，然后甲状腺激素治疗维持至第16天以确保TSH恢复至基线水平。在停药法阶段，患者停用甲状腺激素2–6周，待TSH≥30mU/L后行Dx-WBS，Dx-WBS完成后24–72h恢复甲状腺激素治疗（图1）。另外，采集血清样本用于基线（TSH≤0.5mU/L）和每次Dx-WBS前（TSH≥30mU/L）定量检测TSH、sTg和抗Tg抗体（TgAb）水平。

研究主要终点为两个阶段Dx-WBS结果的一致率（分类或亚分类相同时判定为一致），次要终点包括sTg水平的一致率（以1ng/mL和/或10ng/mL为临界值）、Dx-WBS联合sTg的一致率（均为阳性或阴性；阳性结果定义为sTg≥1ng/mL和/或WBS分级≥1）、患者生活质量评分变化及安全性指标。统计设计采用非劣效性检验。

图1. 研究设计方案

研究结果

监测疗效评估

Dx-WBS：达到主要终点，ZGrhTSH和停药法阶段的扫描结果高度一致。在195例可评估患者中，ZGrhTSH阶段与停药法阶段Dx-WBS结果一致率达88.2%（95%CI: 83.7–92.7%），达到非劣效性标准。其中，94例无摄取，75例显示甲状腺床摄取，3例显示甲状腺床外颈部单灶摄取。

血清sTg：以1 ng/mL为临界值，两阶段sTg一致率为90.4%（95%CI: 86.1–94.6%）。

联合评估：将Dx-WBS与sTg结合分析，一致率达93.6%（95%CI: 90.1–97.1%）。

表1. 显像、Tg水平及显像联合Tg的一致性分析

注：a: 采用Wald法计算95%置信区间，b: 刺激性Tg（sTg）

图2. 代表性Dx-WBS结果

注：每幅图（A-D）代表一例患者。每幅图中，左侧图像为rhTSH阶段显像，右侧图像为停药法阶段显像。所有显像均为前位采集，并在¹³¹I给药后48小时进行。WBS分级为：A，rhTSH = 2B级，停药法 = 1级；B，rhTSH = 0级，停药法 = 1级；C，rhTSH = 1级，停药法 = 1级；D，rhTSH = 0级，停药法 = 0级。（WBS分级标准：0 = 无摄取，1 = 甲状腺床摄取，2B = 颈部（甲状腺床外）多发局灶性摄取）

上述结果表明，

ZGrhTSH在检测¹³¹I摄取和sTg分泌方面与停药法具有高度一致性。

患者生活质量

Billewicz量表评估表明，与ZGrhTSH阶段相比，停药法阶段甲减症状（眼睑浮肿、体重增加和畏寒等）的发生率显著增加（P<0.0001，图3）。简式心境状态量表（POMS）评分显示，ZGrhTSH阶段患者情绪状态较基线改善（88.4±16.36 vs. 基线90.5±16.97；变化：-1.8±12.10），而停药法阶段评分升高（92.7±19.00 vs. 基线90.5±16.97；变化：2.2±14.71），显示出显著差异（p<0.0001）。以上结果提示，

ZGrhTSH可显著减轻甲减症状负担并改善患者情绪状态，在生活质量方面较停药法具有明确优势。

图3. 甲减症状与体征发生情况

安全性与耐受性

不良事件（AE）发生率在ZGrhTSH阶段为43.3%，显著低于停药法阶段（83.4%）。3级及以上AE发生率在ZGrhTSH阶段为3.0%，停药法阶段为9.0%。与ZGrhTSH相关的AE发生率为10.9%，均为1-2级轻中度事件，以乏力、恶心、

丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等为主，未见严重不良反应。此外，仅2例患者（1.0%）检测到抗药抗体，均为低滴度且未检出中和抗体，提示ZGrhTSH免疫原性风险极低。值得注意的是，ZGrhTSH给药后未发现血脂水平变化。

研究结论

本研究证实，与停药法相比，ZGrhTSH在检测RAI摄取和血清sTg方面具有非劣效性，且在患者生活质量、安全性方面表现更优，可作为DTC术后动态评估的有效且安全的停药法替代方案。

小结

长期以来，DTC术后管理的动态评估依赖于停药法，临床亟需一种既能保证评估准确性，又能改善患者体验的替代方案。基于上述关键III期临床研究的积极结果，ZGrhTSH在中国获批上市，成为有效且安全替代停药法的新选择。ZGrhTSH具有与停药法相当的辅助诊断效能，同时有效避免停药法所致的甲减症状及情绪困扰，大幅降低不良事件发生率，显著改善了患者的诊疗体验与生活质量。

从临床实践来看，与治疗决策更明确的高危患者不同，中低危患者术后更依赖精准的动态评估以制定个体化随访策略。Tg已成为评估DTC术后残余甲状腺组织和疾病状态的重要生物标志物，其水平与复发风险密切相关。ZGrhTSH可有效刺激Tg分泌，且在给药后第2至4天均能维持稳定的检测窗口，为临床提供了灵活、可靠的实时评估方法。

综上，作为国内首个用于DTC术后精准评估的创新药物，ZGrhTSH显著减轻术后管理负担，助力临床科学分层，有助于推动甲状腺癌患者个体化精准诊疗。

参考文献
1.Lin Y, et al. RhTSH in aiding dynamic assessment in patients with differentiated thyroid Cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2025 Dec;53(1):389-397.