甲述前沿丨从检测到决策：刺激性甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌术后管理中的应用价值

文章转载自：中国医学论坛报高考注意事项我国甲状腺癌发病率仍在持续上升，绝大多数为分化型甲状腺癌（DTC），特别是甲状腺乳头状癌。DTC经过规范手术，内分泌抑制肿瘤，甚至碘  ¹³¹  治疗后，生存期较长，五年生存率达90%以上，但是肿瘤复发与转移是部分患者面临的主要问题。全切术后早期评估甲状腺球蛋白（Tg）有助于在复发风险分层基础上，个体化评估  ¹³¹  I治疗方案。长期随访中，Tg也可作为监测DTC的血清学肿瘤标志物。基于此，本报特邀上海市第六人民医院樊友本教授，对Tg用于DTC术后精准评估的临床研究做出系统回顾和梳理，为进一步理解刺激性Tg（sTg）的临床价值提供帮助，现将内容整理如下。

樊友本 教授

上海市第六人民医院

主任医师，教授，博导

上海六院普通外科负责人

甲乳疝外科暨甲状腺与旁腺疾病多学科诊治中心主任

上海交大甲状腺疾病诊治中心主任

上海交大疝与腹壁外科疾病诊治中心主任

先后毕业于湘雅医学院，上海医科大学，交大医学院

进修于美国西南医学中心和匹兹堡医学中心

中国医师协会甲状腺协会（CTA）副组长

医促会甲状腺专委会副主委，研医会甲状腺专委会副主委

甲状腺手术学组组长，CSC0甲状腺癌专委会常委

中华医学会甲状腺代谢学组、中国医师协会疝与腹壁外科学专委会、中国卫企协疝专委会、中国抗癌协会甲状腺癌专委会、研医会甲状旁腺骨代谢专委会、研医会微创外科专委会多届委员

国际内镜疝学会、美国、国际内分泌外科协会、ATA委员

中国中西医结合学会疝专委会副主委和甲状腺与甲状旁腺专委会主委

上海医学会甲状腺外科学组副组长

上海抗癌协会甲状腺癌专委会副主委

DTC术后管理理念与Tg概念

1.1 DTC术后管理现状与进展

5%-20%患者会在初始治疗后出现复发  ¹  ,早期发现和及时处理肿瘤复发和转移是DTC术后管理的最主要目的  ²  。目前指南与近半数文献缺乏对DTC术后复发的公认定义，2025年国际共识提出，接受了全甲状腺切除术与  ¹³¹  I治疗的DTC患者达到完全缓解后，又出现Tg或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高，或超声、其他影像学检查发现异常，则定义为复发  ³  。术后管理理念方面，国内外指南公认，依据手术病理、影像学、Tg和TgAb进行初始复发风险分层，以指导后续  ¹³¹  I治疗；随时间演进，DTC患者复发风险会出现动态变化，需定期评估Tg和影像学以动态更新疗效反应分层  ⁴  。如果疗效反应良好，可以减少服药剂量，延长随访频度。

1.2Tg的概念与分类

Tg是一种大分子糖蛋白，具有组织特异性，仅由甲状腺正常滤泡细胞、分化良好的复发或转移DTC细胞分泌  ⁵  。对于甲状腺全切术后DTC患者，所有肉眼可见的正常和病变甲状腺组织均已切除，Tg可作为评估肿瘤负荷、治疗反应及监测复发的可靠肿瘤学标志物  ⁴  。

促甲状腺激素（TSH）是产生和释放Tg的刺激因子  ⁴  ，高水平TSH与甲状腺细胞上的TSH受体结合，一方面激活细胞内环磷酸腺苷（cAMP）通路而上调Tg特异性基因的表达，另一方面促进滤泡中Tg通过内吞重新进入甲状腺细胞  ⁶  。根据检测时的TSH水平，Tg可分为抑制性Tg（nTg）、刺激性Tg（sTg）。nTg是服用甲状腺激素进行TSH抑制治疗时测定的Tg  ⁷  。

sTg是通过撤除甲状腺激素（THW）即停服左甲状腺素3-4周或应用外源性重组人促甲状腺素（rhTSH）刺激, 使TSH水平升高>30  mU/L时测定的Tg  ⁷  。TSH刺激时，残留极少量甲状腺组织、微小复发转移灶分泌Tg量相比基础状态增加5-10倍，使微小转移灶更容易被检测到，因此对复发预测的精准性提高  ⁴  。

抑制性Tg检测的不足

2.1漏诊风险

早期随机对照研究发现，在全切术后出现转移的DTC患者中，以2ng/mL为切点，nTg高于切点值的患者比例为80%、但是100%患者sTg高于切点。这提示全切术后DTC患者1/5的肿瘤转移在检测抑制性Tg时漏诊  ⁸  。

2.2灵敏度低

对于全切术后低中危的DTC患者，  ¹³¹  I治疗前检测的nTg对肿瘤持续及复发的诊断灵敏度仅为50%  ⁹  。

2.3诊断“灰区”

诊断“灰区”：使用功能灵敏度0.1ng/mL的高敏Tg检测技术，nTg处于可检测到但仅轻度升高的水平（0.1-2ng/mL），是“诊断灰区”，属于诊断不明确区域，需要检测  sTg进一步明确诊断  ¹⁰  。

刺激性Tg在DTC术后管理中的价值

3.1 sTg用于全切术后早期辅助    ¹³¹    I治疗决策  

¹³¹  I治疗是DTC术后综合治疗的主要措施之一，复发高危患者获益确切，复发中危和低危获益存在一定争议。我国指南建议，复发高危且sTg>1.0ng/mL应常规行  ¹³¹  I辅助治疗，复发中危且sTg>1.0ng/mL可选择性行  ¹³¹  I辅助治疗  ⁷  。美国甲状腺学会(ATA)指南建议，在综合考虑TNM分期、病理学特征、临床信息基础上，甲状腺全切术后6-12周推荐检测LT  ⁴  治疗期间Tg或TSH刺激后Tg，以决策是否进行131I治疗  ⁴  。多项临床研究已证实，术后早期检测sTg可帮助决策是否需要  ¹³¹  I治疗（表1）。

3.2 sTg用于全切与清甲后长期随访监测

检测sTg能帮助判断DTC长期随访中疗效反应  ^2,4  。nTg<0.2 ng/mL、sTg<1 ng/mL、影像学阴性为疗效满意，可降低随诊频率和TSH抑制程度；nTg 0.2-1 ng/mL、sTg 1-10  ng/mL，TgAb稳定或逐渐下降，影像学无特异性表现为疗效不确切，此类患者存在生化、结构性、功能性疾病证据，但难以准确区分疗效满意、肿瘤持续  ¹⁶  。Tg升高（nTg>1 ng/mL、sTg>10  ng/mL）、TgAb逐渐升高、影像学阴性为生化疗效不佳，Tg持续升高者应采用影像学检查寻找潜在病灶。

影像学发现可疑表现或活检证实局部或远处转移为结构性疗效不佳，无论Tg水平如何，应结合病灶特征决策下一步治疗或随诊方案。

nTg轻度升高（0.1-2 ng/mL）的临床意义不明确，检测sTg有助于重新分层疗效反应，指导治疗方案  ^17,18,20  。一项回顾性研究发现  ¹³¹  I治疗后首次评估时，根据nTg结果分类为疗效满意、疗效不确切的DTC患者,  分别有24%、47.6%经sTg评估后分类改变18。一项前瞻性队列研究发现，  ¹³¹  I治疗后nTg在0.1-2ng/mL之间的DTC患者，35%患者sTg≥1ng/mL，其中近半数在7年随访期间出现结构疗效不佳  ²⁰  。

sTg相比nTg对远期预后预测效能更强9,18,19。韩国回顾性研究发现131I治疗后第二次评估nTg与sTg，根据sTg分类为疗效满意组、疗效不确切或生化疗效不佳组，中位随访16年两组的无复发生存（RFS）有显著差异，而根据nTg分组，组间远期RFS则无显著差异  ¹⁸  。巴西回顾性研究发现，初治1年时sTg评估为疗效满意（ER）与末次评估为ER的相关性比nTg高1.6倍，sTg相比nTg更能准确预测DTC患者长期临床结局  ¹⁹  。

刺激性Tg在精准医学中的应用探索

4.1 sTg用于碘难治性DTC（RAIR-DTC）

预测模型建立

RAIR-DTC患者sTg水平显著高于未进展至碘难治的患者，用疗效反应、是否出现肿瘤持续/复发、首次sTg检测值、第二次sTg与首次sTg检测值之比建立预测模型，可早期识别RAIR-DTC ²¹。

4.2 sTg与分子标志物结合构建精准预后

预测模型

全切术后复发风险低危DTC患者，清甲时sTg>8.9ng/mL合并BRAFV600E突变的患者，肿瘤持续风险高于sTg<8.9ng/mL、BRAF野生型患者²²。TNM I期且复发风险中危的DTC患者，若碘治疗前sTg>5.9  ng/mL且存在BRAFV600E突变，肿瘤持续率明显高于非sTg升高或无BRAFV600E突变患者²³。复发风险中高危的DTC患者，滤泡癌、多灶性、肿瘤直径大、BRAFV600E突变、碘治疗前sTg水平高是肺转移的风险因素²⁴。

4.3 THW和rhTSH刺激性sTg的诊断切点差异

1999年首个rhTSH制剂上市，注射rhTSH后通过外源性途径升高TSH。传统的撤药法则是通过停用LT4造成的内源性甲减，反馈性升高TSH²⁵。初步研究发现，同一个患者rhTSH刺激性Tg水平（rhTSH-sTg）低于撤药后检测到的刺激性Tg水平（THW-sTg），推测两种不同升高TSH的方法下Tg对DTC术后肿瘤复发的诊断切点应该存在差异。多项研究证实，对于全甲状腺切除和¹³¹I治疗后DTC患者，rhTSH-sTg对同一类疗效反应的诊断切点通常低于THW-sTg（表2）。

总结

基于国内外指南的最新理念，DTC术后的精准评估应纳入患者随访与管理的标准流程，动态疗效评估可精准、实时地判断患者病情，有助于指导后续治疗和随访方案。

既往临床上更多采用抑制性Tg作为血清学标志物，但该手段存在一定漏诊风险和诊断“灰区”，sTg可以更准确地评估肿瘤负荷，一方面在术后早期辅助决策RAI治疗，另一方面在长期随访中更易发现微小病灶，并可预测远期预后。特别是rhTSH-sTg，病人无需停药，避免了甲减的副作用。随着对sTg  认识的加深和循证证据的积累，未来术后评估有望更加精准决策地治疗方案和随访强度，实现改善患者生存期和生活质量的远期目标。（本文审校：上海市第六人民医院  樊友本教授）

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