JAMA Psychiatry：中国首发精神分裂症多中心序贯治疗临床试验SMART-CAT

尽管超过50%首发精神病患者对初始抗精神病药物治疗有效，但首次治疗失败患者换用第二种药物时有效率显著下降至34%，最终约20-30%患者发展为难治性精神分裂症。目前国内外指南均认为氯氮平是难治性精神分裂症的“金标准”治疗，但难治性患者使用氯氮平治疗时机往往过分延迟、某些国家或地区甚至较少使用氯氮平。几年前，欧洲研究曾建议早期（如3个月以内/首次治疗失败患者）使用氯氮平有利于提高患者的治疗效果，但目前缺乏高质量RCT研究。

2026年3月11日，由上海市精神卫生中心牵头，首都医科大学附属北京安定医院、杭州市第七人民医院、武汉大学人民医院、南京医科大学附属脑科医院、大连市第七人民医院及昆明医科大学附属第一医院共同参与的大规模、多中心、随机对照试验（SMART-CAT）正式发表于国际顶级期刊JAMA Psychiatry,为上述临床难题提供了新的研究证据。

该研究采用Sequential Multiple-Assignment Randomized Trials设计，

共纳入654例首发精神病患者接受序贯药物治疗。第一阶段是为期8周的RCT研究，被试随机接受奥氮平、利培酮、氨磺必利、阿立哌唑或奋乃静治疗，556例患者（85.4%）完成第一阶段，其中359例患者治疗有效（有效定义：PANSS减分率≥40%），总体有效率为55.1%；不同治疗组的有效率分别为：利培酮（63.4%）、氨磺必利（61.8%）、奥氮平（60.5%）、阿立哌唑（44.3%）和奋乃静（45.7%），比较分析揭示利培酮、氨磺必利和奥氮平的有效率优于阿立哌唑及奋乃静。

111例首次治疗失败患者进入第二阶段，该阶段为均衡随机设计，被试接受奥氮平、氨磺必利或氯氮平治疗。结果显示，氯氮平组有效率为62.5%（20/32），显著优于奥氮平组（31.7%，13/41）；虽然氯氮平组与氨磺必利组（44.7%，17/38）有效率差异无显著性，但进一步分析显示氯氮平组的PANSS减分率显著高于对照药物（Cohen d = 0.70; 95% CI, 0.20- 1.09; P = .005），且混合效应模型结果也支持氯氮平的疗效优势。本研究结果明确支持首次治疗失败患者换用氯氮平的治疗有效率最高，优于奥氮平或氨磺必利，为“早期”使用氯氮平提供了直接研究证据。

A.PANSS分数变化B&C.全因停药时间

该研究还进行了为期1年的自然随访，尽管氯氮平组与对照组在全因停药时间上未显示出显著差异，若临床目标是尽早获得症状缓解、减少病情迁延，本研究仍为临床医生提供了有价值的循证依据——当患者对一种传统抗精神病药充分治疗无效后，及时换用氯氮平可作为优先考虑的下一步治疗方案，而非继续反复尝试其他一线药物。

本研究氯氮平的平均治疗剂量为201.85 mg/天，低于美国精神病学会指南推荐剂量，但与亚洲人群的常规剂量（150-300 mg/天）基本一致。

本项研究结果有望缩短抗精神病药物的"试错期"，提高精神分裂症的治疗有效率，优化治疗流程，从而降低难治性患者的比例，提高精神分裂症的功能预后。

上海市精神卫生中心的李旋、路畅及翟兆琳博士，纽约大学医学院Robert Smith教授为本文共同第一作者，上海市精神卫生中心的刘登堂教授及德国慕尼黑工业大学Stefan Leucht教授为共同通讯作者。UCSD金华教授为本项目研究设计、中期及终期总结提供了大量学术支持。此外，本项研究还得到John M. Davis教授, Matcheri S. Keshavan教授，Stephen R. Marder教授及范晓舵教授的指导和支持。

刘登堂教授团队合影

刘登堂二排正中、李旋一排右四

路畅一排左三、翟兆琳一排左四

专家点评：

氯氮平治疗精神分裂症的重新定位和今后的方向

金华教授 美国加州大学圣地亚哥分校

氯氮平（clozapine）是第二代抗精神病药中最具里程碑意义的药物之一。其抗精神病作用并非主要依赖传统的强多巴胺D₂受体阻断，而是通过5-HT₂A、D₄、α受体等多靶点协同作用，在控制阳性症状同时，对阴性症状及部分认知功能也有一定改善作用。然而由于罕见的粒细胞缺乏症，氯氮平临床应用一度被限制。随着血液监测和安全管理体系的完善，目前，中国、美国（APA）和英国（NICE）的指南均建议将氯氮平列为第三线用药，即在至少两种不同抗精神病药足量足疗程治疗失败后才考虑使用。

近年来，系统综述和真实世界研究进一步显示，氯氮平在症状缓解率、持续缓解时间以及减少再住院率方面往往优于多数其它药物。尽管其代谢综合征、体重增加及粒细胞减少等不良反应需要定期监测，但在规范管理下总体风险是可控的。

由上海市精神卫生中心刘登堂教授团队发表在JAMA Psychiatry（2026）的654例早期精神病患者的研究显示，在首种抗精神病药物治疗失败后，立刻换用氯氮平，疗效更优于奥氮平和氨磺必利。

另外，由上海市精神卫生中心李春波教授团队和德国同道合作发表在《柳叶刀》（Lancet，2026）上的网状荟萃分析比较了32种抗精神病药物，提示氯氮平总体疗效要优于其他药物。

这些发现提示，氯氮平的临床价值可能不应仅局限于难治性病例，应考虑在疾病早期阶段更积极地应用。

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2845904