张菁教授团队最新成果：抗流感新药ZX-7101A I期临床研究

近日，复旦大学附属华山医院吴俊珍博士为第一作者，张菁教授为通讯作者的“Safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel anti-influenza agent ZX-7101A tablets in healthy Chinese participants: afirst-in-human phase I clinical study”发表在“International Journal of Antimicrobial Agents”（IF=4.9），本研究分为两个部分，第一部分是流感病毒RNA聚合酶PA亚基抑制剂ZX-7101A片单剂量递增研究，第二部分是高脂餐对ZX-7101的PK影响，以此评估ZX-7101A在中国健康志愿者中的安全性、耐受性和PK特性。

Highlight

1、ZX-7101A是一种新型的RNA聚合酶PA抑制剂

2、前药ZX-7101A在人体内可快速代谢成活性形式的ZX-7101

3、ZX-7101的消除半衰期长，血浆暴露水平高，支持单次口服给药

4、ZX-7101A具有良好的安全性和耐受性

5、高脂餐不会延迟ZX-7101的吸收，ZX-7101A与食物同服不影响吸收

一、研究背景

流感每年导致300-500万严重病例，给人类造成了巨大的经济负担。目前我国目前已批准的口服抗流感病毒药物根据作用机制分为四种（见表1），神经氨酸酶抑制剂代表药物奥司他韦是当前应用最广泛的抗流感病毒药物，然而奥司他韦对2009年H1N1耐药，另外研究表明奥司他韦对乙型流感的临床有效性低于甲流，因此临床需要新靶点抗流感病毒药物。玛巴洛沙韦是新一代RNA聚合酶PA亚基抑制剂，全疗程单剂量口服，临床研究表明相比于安慰剂和奥司他韦，玛巴洛沙韦显著降低单纯性流感患者的病毒载量，因此玛巴洛沙韦将逐渐取代奥司他韦成为抗流感治疗的重要手段。

ZX-7101A是南京征祥制药有限公司开发的RNA聚合酶PA亚基抑制剂，ZX-7101A在体内代谢成活性ZX-7101，对流感病毒病具有广谱抗病毒活性。雪貂模型研究表明，ZX-7101A比相同剂量的玛巴洛沙韦具有更好的抗流感疗效，临床前研究也表明ZX-7101A具有良好的安全性和耐受性。

表1 不同机制的口服抗流感药物

二、研究方法

本研究纳入66人。研究设计分为两部分（图1），第一个部分是随机、双盲、安慰剂对照、单次剂量上升试验（SAD），对ZX-7101A片的口服递增剂量研究，共纳入50名受试者并随机分为5个剂量组（40、80、160、160、240和320mg）。第二部分食物影响研究（FE）是一项随机、双周期、双向交叉研究，共纳入16名受试者，评估高脂餐对ZX-7101的PK的影响。

图1. 研究方法图

三、结果分析

1、ZX-7101A和ZX-7101在单次剂量上升（SAD）研究中的PK参数

ZX-7101A：单次服用80-320 mg ZX-7101A后，ZX-7101A的暴露量随剂量的增加而增加，而320 mg剂量组的暴露量低于240 mg剂量组，并且240和320 mg组t_1/2分别为1.81h和4.98h，表明ZX-7101A在320 mg剂量组的吸收达到饱和，前药ZX-7101A在人体内可快速代谢成活性形式的ZX-7101。

ZX-7101：图2为ZX-7101在单剂量治疗后的血浆药物浓度-时间曲线，在剂量范围为40-320 mg，ZX-7101的暴露量随剂量的增加而增加，给药后3-4小时ZX-7101达到峰值血药浓度（表2），t_1/2为83.01~125.55h，表明ZX-7101的半衰期消除长，血浆暴露水平高，支持单次口服给药。

图2：单次口服ZX-7101A片后的ZX-7101血浆浓度-时间曲线

(A)线性尺度(B)半对数刻

表2. ZX-7101在单次上升剂量研究和食物效应研究中的PK参数

2、高脂餐对PK参数的影响

在FE研究中，健康受试者高脂餐后单次口服80mg ZX-7101A后，餐后给药不影响活性代谢产物ZX-7101的T_max和t_1/2（表2），活性代谢产物ZX-7101的峰浓度C_max相对空腹给药降低约43.35%，AUC降低约33.23%-34.48%，但C₂₄远高于EC₅₀，表明高脂餐不会延迟ZX-7101的吸收，ZX-7101A可与或不与食物同服。

3、ZX-7101A的剂量选择

单次口服40 mg和80 mg ZX-7101A片后，ZX-7101的C₂₄观测值分别为111.8 nM和233.1 nM，约等于体外报告EC₅₀最大值（42.0 nM）的3倍和5倍，预期单次口服40 mg和80 mg可以提供足够的药物暴露量降低病毒载量。

4、安全性分析：

研究期间没有出现死亡、SAE或提前退出的案例，单剂量递增组中最常见的TRAE为胃肠道疾病（恶心、呕吐）（7.5%），纤维蛋白原降低（7.5%），上呼吸道感染（7.5%），其中胃肠道不良反应均出现在160 mg和320mg高剂量组，而40 mg和80 mg两剂量组均未出现胃肠道不良反应。结果表明ZX-7101A具有良好的安全性和耐受性。

四、研究结论

综上，研究表明ZX-7101A作为一种RNA聚合酶PA亚基抑制剂，活性成分ZX-7101的消除半衰期长，血浆暴露水平高，支持单次口服给药。单次口服剂量40-320 mg安全且耐受性良好，胃肠道不良反应小。其中口服剂量40 mg和80 mg显示出足够的体内抗流感活性。虽然高脂餐降低了ZX-7101的暴露水平，而C₂₄仍超过了ZX-7101的药效学目标值，高脂餐不会延迟ZX-7101的吸收，ZX-7101A可与或不与食物同服，因此采用单次口服40mg和80 mgZX-7101A作为II/III临床试验的给药方案。

专家简介 通讯作者

张菁 教授

博士、主任药师、教授、博导

专长临床药理学研究、定量药理学研究

华山医院抗生素研究所副所长

国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任

华山医院药物临床试验机构常务副主任

华山医院临床药理研究中心主任

上海市领军人才、上海市巾帼创新领军人物、首届“医树奖”获得者

中国药学会抗生素专委会副主委、上海药学会抗生素专委会主委

中国药理学会临床药理专委会副主委

中国药理学会定量药理专委会副主委

中华医学会细菌耐药与感染防治分会常委

作为第一完成人获上海市科技进步一等奖、中国药学科技二等奖等

专家简介 第一作者

吴俊珍 博士

复旦大学附属华山医院临床药理研究中心主治医师。研究方向为临床药理学，主要从事药动学/药效学研究。参与20多项新药I期临床研究，包含SAD/MAD、食物影响、DDI、TQT/C-QT、物质平衡、肝损/肾损等。累计发表SCI论文10篇，其中为第一/共一作者SCI论文5篇，参与一本专著编写，获得2次科技奖励

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