北京协和医院团队揭示PD-1相关炎性关节炎免疫致病新机制

近日，北京协和医院风湿免疫科杨华夏副主任医师、骨科副主任杨波团队在Nature Communications（中科院一区，IF:16.6）上发表原创性论著，揭示了免疫检查点抑制剂PD-1相关炎性关节炎（PD-1-IA）的免疫学新机制。团队首次发现新型PD-1相关炎性关节炎与传统类风湿关节炎中不同的免疫细胞和分子特征，提示了促炎性IL1Bhi巨噬细胞作为PD-1-IA诊治新靶点的重要性。本研究获得了中央高水平医院临床科研专项的支持。

免疫相关炎性关节炎（inflammatory arthritis, IA）是肿瘤免疫治疗后最常见的风湿样不良反应表现之一。但不同于类风湿关节炎等经典的关节炎，IA患者的外周血中往往没有可协助诊断治疗的标志物。本研究聚焦IA的临床诊治困境，解析该疾病的免疫病理机制。

研究入组了接受PD-1单抗治疗后出现IA的患者，并收集患者的滑液、外周血中的免疫细胞。通过单细胞转录组测序技术及功能实验验证，并与类风湿关节炎患者、健康人群对比分析，解析IA患者独特的免疫细胞亚群构成和功能。

▲研究简介图

本研究首次在PD-1-IA患者中鉴定出独特的促炎性髓系细胞亚群，这些细胞大量存在于这部分患者的关节滑液和外周血中，而在健康人群和类风湿关节炎患者中极少。该群细胞高表达IL1B，并上调TNFα和NLRP3炎症小体等炎症通路相关基因，发挥促炎功能。针对基因表达谱的分析提示，位于关节腔中的髓系细胞很可能源于外周血。团队还在关节滑液中鉴定出参与IA持续性炎症反应的高增殖的耗竭性CD8+T细胞亚群。通过细胞通讯分析，发现促炎性IL1Bhi巨噬细胞能通过CCR1-CCL5/CCL3和CXCL10-CXCR3受配体对，与CD8+耗竭性T细胞之间进行密切的胞间通讯，形成促进炎症的“恶性循环”，推动IA的发生发展。这与传统类风湿关节炎的发病机制存在显著区别。

▲a. 单细胞测序鉴定IA关节滑液中的单核/巨噬细胞高表达IL1B；b. 滑液中T细胞及CD8+ T细胞亚群精细划分及比例；c.受配体介导各亚群之间的细胞通讯；d. IA患者单核细胞在CCL5作用下趋化迁移能力增强

本研究从免疫单细胞层面，深入解析了IA不同于类风湿关节炎的免疫病理机制。目前，PD-1抑制剂所致不良反应的机制研究多关注T细胞功能异常，而本研究首次发现促炎性的髓系细胞在PD-1-IA中的关键致病作用，联通天然免疫与适应性免疫的异常，更加全面地揭示了PD-1-IA的病理机制。本研究为深入理解风湿性免疫相关不良反应提供了新的视角和诊疗靶点。

文字/周子月 姜旭 杨华夏

编辑/陈恔 干玎竹

主编/陈明雁

监制/吴沛新