葛均波院士团队在缺血性疾病治疗方面再获突破!创新性解析内皮细胞间质化新分子机制

2024
02/23

+
分享
评论
复旦大学附属中山医院
A-
A+

该研究揭示了部分内皮间质化在缺血性疾病血管新生中的关键作用,并首次在体内外阐明转录因子GTF2H4能够通过NCOA3/NF-κb/Snail通路促进缺血缺氧诱导的部分内皮间质化,改善缺血后血运重建和组织修复。

缺血性疾病包括缺血性心脏病、缺血性脑疾病和外周动脉疾病(如:心肌梗死、动脉粥样硬化等),在现今仍具有较高的发病率和死亡率,对人类健康和社会经济发展构成重大危害。目前开展的许多临床试验表明促血管新生策略在缺血性疾病尤其是在缺血性心脏病的治疗亟待新的突破。2月22日,心脏病全国重点实验室、复旦大学附属中山医院葛均波、李华团队就血管内皮细胞间质转分化新机制的研究成果以长文Article形式在The Innovation期刊上正式上线发表(IF=32.1)为缺血性疾病的治疗改善提供了全新的思路。

团队发现转录因子GTF2H4能够促进内皮细胞在缺氧微环境中发生部分内皮间质化,改善缺血后微循环灌注,并详尽阐明了其潜在的分子机制。该研究揭示了部分内皮间质化在缺血性疾病血管新生中的关键作用,并首次在体内外阐明转录因子GTF2H4能够通过NCOA3/NF-κb/Snail通路促进缺血缺氧诱导的部分内皮间质化,改善缺血后血运重建和组织修复。研究数据提示GTF2H4可能在缺血性疾病的靶向干预治疗中具有一定医学转化意义。

缺血缺氧环境诱导内皮细胞发生部分内皮间质化(EndMT)

葛均波、李华团队研究发现:在体实验中,小鼠心肌梗死后梗死边缘区内皮细胞逐渐获得α-SMA间充质标记物;体外实验中,微血管内皮细胞经缺氧处理后也获得α-SMA、Fibronectin等间充质标记物,并伴随有CD31和VE-Cadherin内皮标记物的部分丢失,内皮细胞的成管功能仍得以完全保留,提示缺血缺氧诱导内皮细胞发生部分EndMT。

GTF2H4缓解缺氧诱导的微血管内皮细胞损伤,并促进缺氧诱导的部分EndMT

研究团队发现转录因子GTF2H4对缺氧信号显著响应,随后确证了时序性缺氧与内皮细胞中GTF2H4表达水平的关联,并通过基因编辑技术证实GTF2H4能够缓解缺氧诱导的微血管内皮细胞损伤,并正向调控缺氧诱导的部分EndMT。

GTF2H4通过自噬介导的降解路径调控ERCC3,二者协同调控部分EndMT

研究团队开展4D-Label-Free蛋白质组学技术筛选得到了GTF2H4的靶分子ERCC3,进而,研究团队进行分子生物学实验验证了GTF2H4与ERCC3二者之间的互作关系,并得出GTF2H4通过自噬介导的降解路径调控ERCC3。

GTF2H4通过NCOA3 S1330位点的磷酸化调控NF-κB激活的部分EndMT

研究团队利用4D-Label-Free磷酸化蛋白质组学联合磷酸化蛋白质通路芯片开展高通量通路富集,并通过双荧光素酶、EMA等试验得出GTF2H4主要通过NF-κB/Snail这一信号通路调控部分EndMT。

深入研究中,针对NCOA3的1330位点进行点突变设计,构建磷酸化失活突变体S1330A和仿磷酸化突变体S1330E/D,得出GTF2H4能够促进NCOA3上1330位点的丝氨酸发生磷酸化,进而结合p65以激活NF-κB-Snail通路,最终发生部分EndMT。

GTF2H4促进小鼠下肢缺血后的部分EndMT以及血流恢复

动物在体研究中,实现小鼠下肢内皮细胞GTF2H4高表达或敲低后,再构建小鼠下肢缺血模型并动态监测其下肢血流及恢复情况,发现GTF2H4能够显著改善下肢缺血后血运重建,伴随部分EndMT发生。

心脏病全国重点实验室、复旦大学附属中山医院心内科博士研究生方哲彦为本文第一作者,葛均波院士和李华研究员为本文通讯作者。

不感兴趣

看过了

取消

本文转载自其他网站,不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议,请及时联系我们(邮箱:chenxiaoyue@hmkx.cn
关键词:
GTF2H4,EndMT,缺血性,缺氧,通路

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

不感兴趣

看过了

取消

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

相关文章

推荐课程


社群

  • 2024医学创新大会 加入
  • 健康界VIP专属优惠 加入
  • 健康界药学专业社群 加入
  • 医健企业伴飞计划 加入
  • 手术室精益管理 加入

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
5秒后自动关闭

您已认证成功

您已认证成功,可享专属会员优惠,买1年送3个月!
开通会员,资料、课程、直播、报告等海量内容免费看!

忽略 去看看
×

打赏作者

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×
打赏

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!

已收到您的咨询诉求 我们会尽快联系您

添加微信客服 快速领取解决方案 您还可以去留言您想解决的问题
去留言
立即提交