宣武医院贾建平团队在NEJM发表阿尔茨海默病研究重大突破

2024
02/22

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首都医科大学宣武医院
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这是中国AD领域首次在国际顶刊NEJM发表研究型论著,彰显了中国在世界AD研究领域的领先地位。

2月22日,宣武医院贾建平团队在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,the NEJM)在线发表题为“Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”的文章。这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)诊断前生物标志物变化的纵向队列研究,在中国人群中进行了长达20年的观察,首次揭示了AD无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律,详尽的阐明了AD发病出现生理病理变化最早的关键节点,为靶向Aβ等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导,也为AD超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。这是中国AD领域首次在国际顶刊NEJM发表研究型论著,彰显了中国在世界AD研究领域的领先地位。

阿尔茨海默通常分为家族性阿尔茨海默病(FAD)和散发性阿尔茨海默病(SAD)。FAD占AD总人数的5%,通常发病年龄较早。SAD约占95%,发病年龄较晚,通常在65岁以后。AD是一个连续的过程,在诊断为AD前有一段漫长的无症状期,是阻止AD发生或逆转病程的黄金窗口期,这一阶段的识别依赖于生物标志物。目前,大部分关于AD生物标志物的研究是在FAD中进行。但有研究表明SAD中的Aβ与FAD有所不同,提示SAD的生物标志物可能有不同的轨迹。因此用FAD研究得到的标志物预测模型可能并不适用于更大规模的SAD人群,会对早期诊断,精准防控,药物开发造成一定的影响。同时与有明确遗传证据可寻的FAD相比,SAD的发病时间和发病人群更加难以预测,其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间,这使实现SAD的精准防控更具挑战性。

 为此,贾建平团队选取认知正常的参与者进行了一项长达20年的SAD生物标志物多中心、巢式病例对照研究。从基线(2000年)开始,约3万余参与者每隔2~3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查直至被诊断为AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终纳入648名发展为AD的参与者与匹配的648名持续认知正常的参与者,在两组之间比较了AD相关的脑脊液生物标志物变化的时间轨迹。

该研究结果显示,在AD组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为:Aβ(诊断前18年)、Aβ 42/40(诊断前14年)、p-tau 181(诊断前11年)、t-tau(诊断前10年)、NfL(诊断前9年)、海马萎缩(诊断前8年)、认知减退(诊断前6年)(图1)。

图1:不同AD生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退,AD患者脑脊液中Aβ42和Aβ42/40的变化率最初明显加快,大约在简易精神状态量表(MMSE)分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后,尽管认知得分进一步下降,变化的速度逐渐放缓(图2),揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

图2:不同AD生物标志物随认知水平改变的变化速率

这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的AD诊断前标志物纵向队列研究,并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。这项研究涵盖了AD发展的整个过程,并提供了来自真实世界观察的结果,阐明了生物标志物的时间演变规律,改变了沿用FAD外周标志物出现时间来套用SAD的现状,为抗AD新药临床试验设计带来了新的理念。

通讯作者简介

贾建平

北京学者 国之名医

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任

曾担任中华医学会神经病学分会主任委员、中国医师协会神经内科分会会长、北京医学会神经病学分会主任委员,推动了我国痴呆事业的发展。先后主持并参与了国家和省部级课题共30余项,主持制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南,对规范中国痴呆临床实践做出了重要贡献。担任《Alzheimer's & Dementia》《中华神经科杂志》等20种学术刊物的主编、副主编及编委。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材,被168家医学院校使用。发表论文740余篇,总被引31000余次,连续入选全球高被引学者,其中在NEJM、Lancet、BMJ等国际顶刊发表SCI论文304篇。主持了33项礼来、卫材、渤健等国内外知名药企的高水平抗痴呆药物临床试验,并设计其中多个项目。获国家科技进步二等奖、北京科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven科学成就奖,该奖是痴呆领域的最高奖项,每年仅颁发给一位在世界AD领域做出杰出贡献的科学家。他是首位华人获奖者,被评价为“中国AD临床研究引领者(chief architect)”,“在痴呆机制和诊治研究方面做出了杰出贡献,提升了世界中、低收入国家对痴呆的理解、重视和诊治水平”。

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关键词:
NEJM,标志物,脑脊液,症状期,贾建平

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