首都医科大学饶毅教授团队在《Science Advances》发文

近日，首都医学科学创新中心/首都医科大学饶毅教授团队在《Science Advances》发表了题为“Discoveries of GPR39 as an evolutionarily conserved receptor for bile acids and of its involvement in biliary acute pancreatitis”的研究论文。研究结果显示，“孤儿受体”GPR39是胆汁酸(BA)（尤其是3位O硫酸化石胆酸）的进化上保守的受体，可介导BA引起的钙离子浓度升高及腺泡细胞死亡，敲除GPR39可显著减轻胆源性急性胰腺炎，从而为该类疾病的防治提供了有希望的治疗靶标。自振滔为第一作者，饶毅教授为通讯作者。

急性胰腺炎是急危重性胃肠道疾病，住院率和病死率极高，但发病机制尚不完全明确。之前有研究显示胆汁酸以钙依赖方式损害胰腺腺泡细胞，启动急性胰腺炎的发生与发展。但胆汁酸通过结合何种受体进而发挥生物学效应并不清楚。

G蛋白耦联受体（GPCR）是介导细胞内外通讯最重要的跨膜蛋白。团队首先分析了在腺泡细胞中高表达的GPCR，并将其在工具细胞中稳定转染，结果显示稳转GPR39可介导TLCAS（由石胆酸LCA而来的次生胆汁酸）引起的细胞内钙升高，且TLCAS以剂量依赖模式激活GPR39；接下来团队研究了不同胆汁酸对GPR39的激活作用，结果显示，无Zn2+时，三种3-O-硫酸化LCA可显著激活GPR39，而Zn2+存在时，除LCA外所有胆汁酸均能激活GPR39，且胆汁酸与Zn2+相互促进对GPR39的激活；进化树分析显示，GPR39从胆汁酸受体演化成胆汁酸和Zn2+受体。这些结果提示，GPR39对于胆汁酸激活作用是充分的。接下来团队通过体内外敲降实验研究了GPR39对胆汁酸诱导的胰腺腺泡细胞Ca2+升高是必需的。敲降/敲除GPR39可显著抑制TLCAS刺激的腺泡细胞淀粉酶分泌，并抑制胆汁酸诱导的急性胰腺炎进程（水肿、炎症和坏死等均减轻，血清中淀粉酶和脂酶降低）。

GPR39介导胆酸的激活效应

上述研究鉴定了“孤儿受体”GPR39是胆汁酸进化保守的新受体，可参与胆汁酸诱导的急性胰腺炎，从而为临床上胆源性急性胰腺炎的防治提供了潜在新靶点。

本研究受首都医学科学创新中心及昌平实验室经费资助。

全文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0146