维生素C抗癌再添"新证"！王红阳/杨文团队最新发文

导读：自从上世纪70年代两届诺贝尔奖得主Linus Pauling首次报道静脉输注大剂量维生素C能延长肿瘤患者生存期以来，大剂量维生素C作为肿瘤辅助治疗的新兴策略一直备受全球医学界关注。然而，大剂量维生素C对肿瘤血管和免疫的作用尚不清楚。

2024年1月4日，海军军医大学王红阳院士/杨文研究员团队在Nature Communications发表题为“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”的研究论文，该研究发现抑癌基因TET2通过肝癌细胞cGAS介导的血管内皮细胞STING激活，调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫的新机制，并提出采用大剂量维生素C激活TET2和cGAS来促进肝癌血管正常化和改善免疫治疗疗效的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43743-9

研究背景

肝癌，主要是肝细胞癌(HCC)，是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。目前，基于免疫检查点阻断的免疫疗法，特别是针对程序性细胞死亡-1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)途径的抗体，在治疗包括晚期HCC在内的各种恶性肿瘤方面取得了显著的成功。

然而，抗pd -1/PD-L1单药治疗仅在一部分癌症患者中产生持久的反应，一些反应者在一段时间后复发。肿瘤血管异常及其导致的缺氧和免疫抑制肿瘤微环境是影响免疫治疗效果的关键因素，尤其是在血管生成性很强的肝癌中。抗血管生成治疗不仅可以使异常肿瘤血管正常化，改善肿瘤内免疫效应细胞浸润，而且可以逆转血管生成诱导剂，特别是血管内皮生长因子(VEGF)诱导的免疫抑制微环境，为抗血管生成治疗与免疫检查点阻断联合治疗提供了合理的依据。

近年来，抗血管生成疗法联合免疫检查点阻断疗法治疗晚期HCC已显示出疗效，成为一线治疗方法。然而，目前抗血管生成治疗的血管正常化“时间窗口”是狭窄和短暂的，限制了其对免疫治疗的增强作用。因此，迫切需要有效的策略来稳定诱导肿瘤血管正常化，提高免疫治疗效果。

肿瘤CGGA以一种固有的独立方式调节血管正常化和抗肿瘤免疫反应

研究人员首先研究了肿瘤细胞内在的cGAS和STING在肿瘤血管正常化和抗肿瘤免疫中的作用。将低内源性cGAS和完整STING表达的小鼠肝癌细胞株(Hepa1-6)通过CRISPER-Cas9敲除STING后强制表达cGAS，建立Cgas(−)/STING(+)、Cgas(−)/STING(−)和Cgas (+)/STING(−)的三种同源细胞。然后，研究人员用这三种细胞分别攻击野生型(WT)小鼠。为了进一步排除肿瘤固有STING在肿瘤固有cGAS过表达背景下的作用，研究人员敲除了cGAS过表达细胞中的STING，发现与亲本细胞(cGAS (+)/ STING(+))相比，STING缺陷(cGAS (+)/ STING(+))并没有改变肿瘤的生长。CD31+肿瘤血管的α-SMA+周细胞覆盖率和肿瘤内T细胞浸润无明显差异。

总之，这些结果表明，肿瘤cGAS以一种不依赖STING的内在方式控制血管正常化和抗肿瘤免疫反应。

图1：肿瘤cGAS以不依赖STING的方式调节血管正常化和抗肿瘤免疫反应

治疗效果

为了评估这种协同抗肿瘤作用是否通过CD8+ T细胞群介导，研究人员在荷瘤小鼠中使用VC和抗PD-L1抗体联合IgG Ctrl或抗CD8抗体来清除CD8+ T细胞。结果提示VC和抗PD-L1联合治疗的疗效依赖于CD8+ T细胞诱导的抗肿瘤免疫反应。

重要的是，在Tet2或Stat5a缺陷的细胞来源的肿瘤中，与单独VC或抗PD-L1治疗相比，VC和抗PD-L1联合治疗没有明显的肿瘤负荷变化。研究发现为肿瘤Tet2和Stat5a在VC介导的血管正常化效应中的关键作用，以及VC和抗PD-L1治疗在肝癌中的联合疗效提供了确凿证据。

图2：肿瘤TET2-STAT5A-cGAS-host STING轴介导VC诱导的血管正常化以及VC联合抗PD-L1的治疗效果

其他结果还证实了肿瘤cGAS和宿主STING激活在VC介导的血管正常化效应以及VC和抗PD-L1治疗肝癌的联合有效性中的重要作用。总之，本研究结果表明，肿瘤TET2-STAT5A-cGAS-host STING轴介导了VC诱导的血管正常化以及VC联合抗PD-L1的治疗效果。

研究结论

本研究不仅揭示了肝癌细胞和内皮细胞通过cGAS-STING通路介导的交互作用调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫的新机制，而且从血管和免疫的角度，拓展了经典抑癌基因TET2的抑癌功能，更重要的是提供了一种通过输注大剂量维生素C促进肝癌血管正常化和改善免疫治疗疗效的新策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43743-9