自然通讯发表上海市第一人民医院黄陈教授、范广建教授团队胃癌治疗研究新进展

近日，上海市第一人民医院黄陈教授和范广建教授团队在Nature Communications杂志上发表了题为“Lactylation of METTL16 promotes cuproptosis via m6A-modification on FDX1 mRNA in gastric cancer”的研究论文。该研究阐明了METTL16在胃癌铜死亡中的驱动作用，反映出乳酰化修饰及m6A修饰在胃癌发生发展中的重要性，为胃癌的靶向治疗提供了新靶标，新思路。上海市第一人民医院黄陈教授、范广建教授为共同通讯作者。上海市第一人民医院孙莲慧、张原、杨博宇和孙思隽为本文的共同第一作者。

胃癌是消化系统常见恶性肿瘤。现有研究表明，探索胃癌进展中关键的蛋白乳酰化修饰及其具体作用机制，对于探索胃癌新的临床诊疗方案具有重要意义。研究团队发现，铜离子可在胃癌病灶高度富集，其浓度与胃癌的进展正相关，与患者预后呈负相关。

经过组学筛选和功能验证，研究团队确定甲基转移酶METTL16是胃癌铜死亡途径中关键的调控分子。N6甲基腺苷（m6A）修饰作为常见的表观遗传学修饰形式，其中METTL16是一种非典型的甲基转移酶。既往研究表明，METTL16可以通过m6A修饰调控多种人类疾病发生发展。研究团队发现乳酸可导致METTL16-K229乳酰化，从而进一步引起FDX1 mRNA的m6A修饰，增加FDX1 mRNA的表达，最终导致胃癌细胞铜死亡。

在机制上，研究团队发现铜离子促进了胃癌的整体m6A修饰，其中METTL16介导的FDX1 mRNA - m6A在促进铜死亡方面起到关键作用。具体而言，铜离子通过调控乳酰化酶和去乳酰化酶SIRT2 调控METTL16-K229乳酰化，从而调控其活性。乳酰化的METTL16引起FDX1-602位点发生甲基化修饰，促进FDX1表达，导致铜死亡发生。SIRT2是一种典型的去乙酰化酶，其抑制剂AGK2在该途径中可以显著促进METTL16的乳酰化及FDX1的m6A修饰，促进铜死亡。因此，AGK2联合铜死亡诱导剂伊利司莫（Eles），可以促进恶性胃癌的治疗。

值得一提的是，该研究同时发现铜离子在胃黏液分泌性腺癌中的富集水平更高，且与肿瘤脉管侵犯的相关性更为显著。利用铜死亡对该胃癌亚型进行治疗是一种具有前景的治疗策略，值得进一步研究。

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