贵州医科大学郭兵团队揭示狼疮肾炎肾小球损伤新机制

我校基础医学院贵州省常见慢性疾病发病机制及药物研究重点实验室，病理生理学教研室郭兵教授团队在狼疮肾炎肾小球损伤机制研究方面取得新进展，相关研究成果以“C/EBPβ isoform-specific regulation of podocyte pyroptosis in lupus nephritis-induced renal injury”为题发表在国际病理学权威学术期刊《The Journal of Pathology》上。该期刊于1892年在英国伦敦创刊，距今已有130年的历史。

肾小球足细胞损伤是狼疮肾炎（lupus nephritis, LN）发生发展的主要原因之一，细胞焦亡程序启动被认为是导致LN足细胞损伤的关键，然而其调控机制尚不完全清楚。该研究首次探索了CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）的两种异构体在LN肾小球足细胞损伤的关键调控作用，发现C/EBPβ对诱导足细胞焦亡的重要影响，揭示C/EBPβ作为转录因子通过多重基因转录途经介导足细胞焦亡以及LN致肾损伤的机制。

该研究发现，C/EBPβ主要表达在肾小球，其两种蛋白异构体LAP与LIP在LN患者和小鼠模型中均表达上调，且C/EBPβ的mRNA水平与狼疮小鼠肾功能损伤程度明显正相关。细胞实验中，LN患者血清能明显诱导C/EBPβ两种异构体的表达并促进足细胞焦亡进程，而沉默C/EBPβ能逆转这一效应。动物实验方面，通过体内注射腺相关病毒沉默C/EBPβ，可明显改善狼疮小鼠肾功能，减缓LN致肾损伤的发展。C/EBPβ一方面通过LAP形式直接转录激活炎症小体关键蛋白AIM2和Caspase-1的表达，另一方面通过LIP形式转录抑制IRAG表达促进IP3R磷酸化介导的内质网Ca2+释放。有趣的是，细胞内Ca2+水平异常升高对AIM2炎症小体的聚合和活化有明显的促进作用。可见，C/EBPβ不仅通过基因转录直接参与了炎症小体关键蛋白mRNA水平的表达，同时又通过诱导内质网Ca2+释放从蛋白层面促进了AIM2炎症小体各成员间的聚合，最终促进了足细胞的焦亡进程，这种双信号调控对于转录因子来说无疑是一种非常高效和节能的生物学行为。提示C/EBPβ可能成为治疗LN的潜在分子靶点。

模式图： LN肾小球中高表达的C/EBPβ通过多重基因转录信号介导了足细胞损伤以及LN导致的肾损伤。

该论文的第一作者为郭兵教授指导的博士研究生邹惠美同学，郭兵教授和张帆副教授为该论文的共同通讯作者。此研究得到了国家自然科学基金，贵州省自然科学基金，贵州省优秀研究生科学基金等经费的支持。

（原标题：新成果！The Journal of Pathology：郭兵教授团队揭示狼疮肾炎肾小球损伤新机制）

来源：贵州省慢病重点实验室

作者：张帆

编辑：李菡逸

一审：李牧

二审：钱禾

三审：陈颖

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