南方医科大学/广州医科大学发布新肺癌早筛模型

导读：临床需要准确的非侵入性检查来促进肺癌的早期诊断，但尚未得到满足。我们提出了一种结合临床、影像学和无细胞DNA甲基化生物标志物的模型，旨在改善肺结节的分类。

近日，南方医科大学和广州医科大学的研究团队在《The Lancet Digital Health》上发表题为“Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study”的研究报告。文章提出了一种新的复合模型PulmoSeek Plus，可用于肺结节的准确诊断，该模型是通过机器学习整合了临床、影像学和cfDNA甲基化生物标志物的预测能力而建立的。

https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(23)00125-5/fulltext#%20

研究背景

 01 

肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，已成为一个突出的全球公共卫生问题，并导致肺癌患者的多种医疗需求未得到满足虽然手术切除、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗的互补整合大大提高了肺癌患者的生存率，但预后仍然很差。其中一个主要原因是，大约75%的肺癌患者被诊断为疾病晚期(III-IV期)，IV期的5年生存率不到10%。相比之下，I期癌症的5年生存率大幅增加，从68%到92%不等毫无疑问，在可治愈期(0期、1期和2期)增加肺癌的检测是降低肺癌死亡率的最有效方法。然而，由于缺乏临床症状和敏感技术，在这些早期阶段很难发现肺癌。低剂量CT (LDCT)早期检测肺癌已被证明对高危人群有效但LDCT对不确定肺结节的恶性风险评估是一个挑战，不确定肺结节占LDCT发现的结节的50-76%。

为了开发一种可靠、灵敏、无创的肺结节诊断方法，人们付出了大量的努力。尽管这一领域取得了进展，但目前还没有监管机构批准并广泛采用的血液检测来早期检测肺癌。研究表明，特定区域的DNA甲基化变化，如启动子CpG岛，可能指示肿瘤起始的早期分子事件例如，血浆无细胞DNA (cfDNA)甲基化测试，通过PCR检测癌症相关的六种标记物的超甲基化变化，在早期肺癌检测中表现出很强的性能。此外，用于DNA甲基化分析的下一代测序技术的进展使循环肿瘤DNA (ctDNA)甲基化模式的分析成为可能，这可以作为一种超敏感和非侵入性的筛查和早期诊断肺癌的方法。在之前的研究中，研究人员开发了一个具有100个特征的cfDNA甲基化模型PulmoSeek，用于区分良性和恶性肺结节。该模型的诊断性能优于PET-CT成像。

研究方法

 02 

研究人员进行了前瞻性标本采集和回顾性蒙面评价研究。研究人员从中国20个城市的24家医院招募了5 - 30mm的孤立性肺结节患者。参与者年龄在18岁或以上，并且被转诊为5-30毫米非钙化和孤立性肺结节，包括实性结节，部分实性结节和纯磨玻璃结节。研究人员通过机器学习开发了一种临床和成像生物标志物(CIBM)联合模型，用于队列(n=839)的恶性和良性肺结节分类，并在两个队列(第一队列n=258，第二队列n=283)中进行了验证。然后，将CIBM模型与之前建立的循环肿瘤DNA甲基化模型(PulmoSeek)结合起来，创建了一个新的组合模型PulmoSeek Plus (n=258)，并在一个独立的队列(n=283)中进行了验证。采用决策曲线分析评价模型的临床应用价值。同时采用高敏感性的低临界值(0.65)和高特异性的高临界值(0.89)将肺结节分层为低危、中危和高危组。主要终点是CIBM、PulmoSeek和PulmoSeek Plus模型的诊断性能。本研究的参与者来自两项已注册的前瞻性临床研究(NCT03181490和NCT03651986)，其中第一项研究已完成，第二项研究仍在进行中，因为25%的参与者尚未完成所需的3年随访。

研究成果

 03 

研究人员共招募了1380名亚裔参与者。在2017年7月7日至2019年2月12日的前瞻性标本收集和回顾性盲法评价(PRoBE)试验中，纳入了181097名参与者(NCT 03181490)。839名参与者用于CIBM模型训练集，其余(n=258)用于第一个CIBM验证集和PulmoSeek Plus训练集。第二个队列前瞻性收集和回顾性分析283名参与者(NCT03651986)，于2018年10月26日至2020年3月20日登记。纳入来自18个临床站点的数据，作为PulmoSeek Plus模型的独立验证集和CIBM模型的第二验证集。三组数据在年龄、性别和吸烟史方面无统计学差异(p> 0.05)。78.0%(1076/1380)的病例为恶性。94·0% (1011/1076;所有恶性结节的参与者中有早期癌症(0期或I期)，75.7%(1045/1380)从不吸烟。

 三个队列的参与者选择流程图

总之，研究人员通过机器学习整合了临床、影像学和cfDNA甲基化生物标志物的预测能力，建立了一个复合模型PulmoSeek Plus，用于肺结节的准确诊断。与我们之前的PulmoSeek模型和其他现有的临床程序相比，它显示出优越的性能。与LDCT一起，它可以成为肺结节患者管理的强有力的临床评估工具。

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(23)00125-5/fulltext#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。