北大团队成功筛选得到治疗结直肠癌的潜在候选药物

近日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬教授团队与北京大学第三医院普通外科付卫教授团队合作在《Protein & Cell》上发表题为“Drug repurposing screening and mechanism analysis based on human colorectal cancer organoids”的研究论文，成功建立了基于人类结直肠癌类器官模型的体外药物筛选和药效评价平台，采用“老药新用”的策略，使用小分子药物体外筛选手段并经过免疫缺陷小鼠体内移植实验验证，得到多种具有潜在结直肠癌治疗价值的候选药物，并在转录组水平对候选药物的作用机制进行深入解析。

https://doi.org/10.1093/procel/pwad038

研究背景

 01 

结直肠癌（CRC）是最常见的恶性癌症之一，在全球范围内，其发病率和死亡率都在上升，具体表现为：（1）、到2030年，CRC的负担预计将增加60%；（2）、随着CRC研究的不断深入，越来越多的靶向药物和治疗方案开发成功并证明对结直肠癌的临床治疗有效。例如，携带BRAFV600E的患者突变可从靶向治疗中显著获益；（3）、通过，抗EGFR治疗和化疗的联合治疗KRAS/BRAF-wild转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存期可以在很大程度上延长；（4）、由于CRC是具有高度异质性和复杂性的疾病，患者常具有不同的分子特征，所以对相同的治疗策略的反应明显不同。特别是在癌症的进展过程中，肿瘤细胞倾向于获得不同的特征，并且通常会变得更加异质。因此，尽管靶向治疗显著提高了转移性结直肠癌的总生存期，但仍有大量患者在治疗过程中缺乏有效的靶向药物或表现出耐药性。鉴于结直肠癌的患病率和治疗受到限制，改进当前的临床方法并开发新的治疗药物势在必行。

研究概述

 02 

在本研究中，我们建立了人源CRC肿瘤衍生的类器官，其很好地代表了原始肿瘤的形态学和分子异质性。为了有效地识别用于CRC的再利用药物，我们开发了一种强大的基于类器官的药物筛选系统。通过结合重新利用的药物库和基于计算的药物预测，测试了335种药物，鉴定了34种具有抗CRC作用的药物。更重要的是，我们对药物反应进行了详细的转录组分析，并将药物反应特征分为5种代表性模式：分化诱导，生长抑制，代谢抑制，免疫应答促进和细胞周期抑制。候选药物的抗癌活性在已建立的患者来源类器官异种移植（PDOX）体内系统中得到进一步验证。我们发现非地替尼、曲美替尼和硼替佐米表现出有效的抗癌作用。此外，还评估了体外类器官和体内成对PDOX之间药物反应特征的一致性和不一致性。我们的研究为药物发现提供了一种创新的方法，药物反应的代表性转录组特征为开发CRC的新型临床治疗方法提供了宝贵的资源。

示意图

研究意义

 03 

总之，该研究建立了基于人类肿瘤类器官、并且结合实验筛选和计算预测的药物筛选方法，成功筛选验证得到治疗结直肠癌的潜在候选药物。同时利用转录组测序技术揭示了候选药物的作用机制和作用模式，为结直肠癌治疗药物的发现提供了重要的数据支持，该研究对结直肠癌的临床治疗具有潜在应用价值。

参考资料：

https://news.pku.edu.cn/jxky/e785580752ac4d80b05df7d3d8625ed6.htm

https://doi.org/10.1093/procel/pwad038

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

（原标题：“老药新用”！北大汤富酬、付卫课题组合作建立基于人类结直肠癌类器官模型的体外药物筛选和药效评价平台）

打赏