期刊悦读会｜辨证应用中成药治疗急性冠脉综合征介入术后患者取得重要进展

急性冠脉综合征（ACS）是冠心病中死亡率最高的疾病，而且近年来发病率呈上升趋势。 PCI （经皮冠状动脉介入治疗手术）是目前治疗 ACS 的常用方法之一，可以明显改善患者的心肌血流灌注，但 PCI 属于侵入性有创手术，在治疗过程中可能会进一步损伤血管内皮，发生支架内血栓，部分患者还可能出现不良心血管事件，导致术后再入院，影响预后。

如何进一步降低 ACS 患者 PCI 术后发生心血管事件的病死率、再住院率，提高生存质量，减轻患者经济负担，是中西医共同追求的目标，也是全球医疗研究的热点。 

日前，一项由中国中医科学院首席研究员史大卓教授牵头开展的辨证应用中成药治疗急性冠脉综合征（ACS）介入（PCI）术后患者的研究结果《The effectiveness and safety of Chinese Patent Medicines based on syndrome differentiation in patients following percutaneous coronary intervention due to acute coronary syndrome (CPM trial): a nationwide Cohort Study》，发表在JCR 1区全科医学与补充医学方向排名第1的世界顶级期刊《Phytomedicine》（IF ：6.656）上，引起了心血管疾病治疗领域不小的轰动。这是辨证应用中成药治疗重大慢性病的临床研究首次发表在JCR 1区的国际期刊上，同时该研究也是首个规范化科学设计、完整实施并报告的辨证应用中成药治疗急性冠脉综合征介入术后的全国多中心前瞻性队列研究。

2023年6月14日，【期刊悦读会】有幸邀请到文章作者中国中医科学院西苑医院史大卓教授、杨巧宁教授、白瑞娜教授，以及中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)的严激教授，共同做客直播间，基于上述研究，深入探讨中药对控制 ACS PCI 术后心血管事件发生，改善患者预后的发展前景，发掘心血管疾病治疗的新大陆。本期期刊悦读会得到了天士力医药集团股份有限公司的支持。

真知灼见 论文解读

在“主题演讲”环节，杨巧宁教授从研究背景、研究基础、研究方案、研究结果、后续研究规划五个方面，对论文进行了解读。

随着PCI 手术例数不断增长，截至2022年，我国介入术后患者人群已达1000万。尽管PCI对ACS患者的获益远大于单纯药物治疗，但史大卓教授团队发现，在3年的随访中，心血管事件的发生率为13.4%—48.4%。

前期，史大卓教授团队已证实西医和单一中成药联合治疗可进一步降低ACS PCI后患者心血管事件发生风险。然而，辨证应用中成药在急性冠脉综合征PCI后患者中的作用尚不清楚。考虑到中医药的疗效评价需要与辩证论治相结合才完美，因此在项目设计初期，史大卓教授团队基于之前的研究和调查，最终总结出心血瘀阻、气虚血瘀、痰瘀互阻为ACS患者PCI术后最常见的中医类型，并通过调查问卷归纳出了这三个证型的辩证标准。

据杨巧宁教授介绍，本项CPM试验于2012年2月至2015年12月在中国大陆40家医疗中心进行，随访于2018年12月完成，中位随访时间为541天。考虑到此项研究为观察性研究，因此在纳入标准方面并未有过多限制，只规定为：年龄18-75岁； 因急性冠脉综合征首次成功行冠脉介入治疗； 符合三种中医证型之一。在排除标准方面，以下患者被排除在外：严重瓣膜性心脏病患者；肝肾功能损害的患者；入组时血小板计数<100000/μL或重度贫血；恶性肿瘤或预期寿命低于三年；NYHA IV级心力衰竭或EF＜35%的患者或需持续机械辅助的患者；怀孕、哺乳或打算怀孕的妇女；患有影响数据收集的心理、语言和其他因素的患者；感染性或免疫系统疾病患者；入组前三个月内参与其他临床试验的患者。

根据入组前是否接受辨证应用中成药治疗，受试患者分别进入辨证应用中成药组（SDCPM）或常规西医治疗组（CM）。SDCPM组在常规西医治疗基础上根据相关证型（气虚血瘀证、心血瘀阻证和痰瘀互结证）辨证应用1种中成药（芪参益气滴丸、冠心丹参滴丸或丹蒌片），治疗期12个月。主要终点事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死和紧急血运重建；次要终点事件包括因ACS再住院、心力衰竭、中风和其他血栓事件。西雅图心绞痛问卷（SAQ）用于评估生活质量。除终点事件以外发生的其他一切不良事件，均作为安全性指标来进行观察。试验实施期间组建7个专业质控团队保证课题的科学实施，数据管理方面采用第三方电子数据收集系统采集试验数据。

最终，筛查5327名首次ACS PCI后患者， 纳入2900例，SDCPM组1463名（50.45%）和CM组1437 名（49.55%）。2724名急性冠脉综合征 PCI后患者完成了终点事件的随访，其中SDCPM组1380例，CM组1344例。

两组的基线临床特征，包括人口统计学、吸烟史、合并糖尿病或高脂血症、血压、病变血管支数、冠脉病变血管和中医辨证分型基线水平一致；而ACS分型、静息心率、合并高血压或中风、合并使用ACEI类药物有显著差异（p<0.05）。

随访期间，SDCPM组126名（8.61%）患者和CM组167名（11.62%）患者发生了主要终点事件（HR=0.70；95% CI 0.55-0.89；p=0.003）。SDCPM组144名（9.84%）患者和CM组197名（13.71%）患者发生次要终点事件（HR=0.66；95% CI 0.53-0.82；p<0.001）。

竞争风险模型结果显示：辨证应用中成药可降低心血管事件发生风险。

生存分析进一步显示：辨证应用中成药可降低心血管事件发生风险。

倾向性评分进行敏感性分析，排除混杂因素影响。

不同亚组复合终点事件分析发现，合并使用β受体阻滞剂、ACEI、STE-ACS、三支病变和LM病变亚组中未见显著差异。

SAQ量表表明：辨证应用中成药可改善生活质量。

研究结果表明，在常规治疗基础上辨证应用芪参益气滴丸等中成药，可明显降低ACS PCI后患者主要终点事件（心源性死亡、非致命性心肌梗死和紧急血运重建）和次要终点事件（因ACS再住院、心力衰竭、中风和其他血栓事件）的发生风险，并可改善生活质量，且安全性良好。

杨巧宁教授表示，本项研究的优势在于样本量相对较大；具有代表性；严格的质量控制流程；辨证论治更准确反映出CPM的疗效和安全性。但她同时也指出，研究存在局限：应用三种不同的CPM，较难使用随机、双盲设计；潜在的混杂因素较多；研究结果不能外推到其他种族患者。后续，其团队将对数据进行亚组分析，并针对亚组分析当中有统计学差异的开展RCT研究。

精粹正论 延伸探讨

史大卓教授表示，中医以辩证论治为根本，但在临床诊疗疾病的过程中，辩证论治受到了限制，因为每个人证候不一样。然而，尽管证候不一样，证数的组成，还是存在一定规律。在此背景下，如何体现中医治疗的优势，怎么发挥中医药的治疗特色，是整个中医界的关注焦点。

“能不能在临床上看到中医辨证论治的效应？其效应能不能得到行业的认可？出于这样的目的，我们针对ACS PCI后患者开展了这么一项研究。”史大卓教授说。

统计分析在一项研究当中占据非常重要的地位，它直接决定了临床研究结果是否准确和可靠。白瑞娜教授表示，在此项队列研究当中，使用了前瞻性的研究设计，除暴露因素外，各队列当中纳入的观察对象诊断标准和纳排标准以及观测指标等均做到了标准化，并随时对整个研究过程加以记录，整个质控过程非常严格。此外，由于这是一项观察性研究，可能存在很多的偏移和混杂因素，因此不同于传统的生存分析，在这项队列研究中，采用的是竞争风险模型，一方面，是为了减少混杂因素对结果的影响；另外一方面，当受试对象可能发生多个终点事件的时候，竞争风险模型可以处理多种终点事件。

“后续，我们还进一步对数据进行了敏感性分析，不断调整统计当中的一些混杂因素，确保和验证了整体结果的稳定性。”白瑞娜教授说。

严激教授表示，本项临床试验的一个新亮点在于，它不同于一般的中成药研究，而是在西医的基础上辩证应用中成药来治疗，并且得出了很好的临床结果，体现了中西医结合的必要性和重要性。同时针对一些难治性疾病，体现了中医药的治疗优势。慢性稳定性病变、老年病变、多次病变，尤其是在缺血性心衰当中，是西医的治疗难点。针对这些患者，在中西医结合的基础上进行辨证施治值得进一步研究、推广。

史大卓教授表示，本项临床试验有针对性地筛选了三种中成药：芪参益气滴丸，由黄芪、三七、丹参、降香油组成；冠心丹参滴丸，由三七、丹参、降香油组成；丹蒌片，由瓜蒌皮、薤白、葛根、川芎、丹参、赤芍等组成。以跟气虚血瘀证、心血瘀阻证和痰瘀互结证三种证型行成对症治疗。特别是对于最常见的气虚血瘀型，芪参益气滴丸表现了很好的疗效和安全性。

他特别指出，目前本研究的研究方法已经得到国际上的充分认可，包括美国、欧洲等地，均将这种前瞻性队列研究纳入新药疗效评价，这对今后中医临床研究能够起到一定的提示和引领作用。“如果能够控制好整个研究过程，那么研究结果还是能得到同行和西医专家认可的。”

针对未来中成药的研究重点，史大卓教授表示，首先，虽然当前研究技术已经非常发达，但是要明晰中成药的有效成分，以及有效成分之间的相互作用仍然非常难，这是中药发展的一大难点，今后仍需进行系统探索；其次，辨证论治是中医药的核心，如何将“辩证”变得可操作性强，可以在临床上重复应用，也是未来中医药研究的难点和焦点；第三，相对于国际上发表的大型临床研究而言，中医药研究在全程质量管理方面还存在一定不足。

“无论是中医还是西医，都是朝着改善患者预后、减少相关事件发生、提高患者的健康水平努力的，但在临床观察上，将减少相关事件发生作为观察重点，中医临床研究相对而言还是较少，这也是限制中成药临床转化应用的一个重要原因，未来需要中医界进一步改善、加强，相信这对提升中医药的研究水平、现代化水平，促进中医药的发展，将起到重要作用。”史大卓教授强调。