临床进展：酪氨酸激酶抑制剂对身高增长有抑制作用

【前沿】临床多中心研究取得重大进展：酪氨酸激酶抑制剂对费城染色体阳性急性儿童淋巴细胞白血病患儿身高具有显著影响

酪氨酸激酶抑制剂的使用，尤其是第二代的达沙替尼的使用极大地提高了费城染色体阳性急性儿童淋巴细胞白血病患儿的疗效。近期，国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心于柳叶刀子刊《The Lancet Regional Health - Western Pacific》发表了中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案（CCCG-ALL-2015）多中心研究最新成果，在国际上首次报道了该类型白血病患儿使用酪氨酸激酶抑制剂对身高抑制的大样本研究结果。该研究证实了酪氨酸激酶抑制剂对身高增长的抑制作用，应该在疗程结束时停用该药物，以避免远期身高抑制作用的发生。

上海儿童医学中心血液肿瘤科与美国圣述德儿童研究医院裴正康教授团队密切合作改进治疗方案并开展多中心协作，在VIVA 中国儿童癌症基金会的资助下于2014年发起了CCCG-ALL-2015研究，得到了国内20家医院响应和密切合作。CCCG-ALL-2015研究将急性儿童淋巴细胞白血病（ALL）患儿总体生存率提高至90%以上，在提高生存率的同时，该研究还聚焦白血病康复儿童的远期不良反应。

目前研究证实，第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼可导致费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病患儿身高增长迟缓。国际上缺乏关于伊马替尼或第二代TKI达沙替尼对Ph+ ALL患儿身高增长影响的大样本研究。为了明确第一代和第二代TKI对Ph+ ALL患儿身高增长的影响，研究团队开展了一项病例对照研究。通过评估2015年至2019年确诊的CCCG-ALL-2015方案病例，比较了伊马替尼或达沙替尼治疗的140名Ph+ 患儿及280名接受相同强度治疗的Ph阴性匹配病例的纵向身高变化，回顾性分析了确诊时、化疗结束时、结疗后1年、2年共四个时间点的身高数据。分析后得到结论：使用TKI对ALL患儿的身高增长抑制作用明显强于对照组，两组间在四个检测时间点的身高纵向变化有明显差异；达沙替尼和伊马替尼对Ph+ ALL患儿的身高生长抑制作用相似，在CCCG-ALL-2015的随机试验（2020年发表在JAMA Oncology）已经证实达沙替尼在Ph+ ALL患儿中疗效明显优于伊马替尼，且不增加毒性，本研究进一步证明了达沙替尼与伊马替尼相比不会增加生长迟缓的毒性。TKI停药后身高有逐渐恢复趋势，但较对照组缓慢，因此应当遵从医生医嘱在治疗结束时停用TKI，以避免远期副作用的发生。

图：A：TKI治疗组与对照组height z scores在四个时间点（确诊时、完成治疗时、结疗后1年、结疗后2年）的纵向变化；B：治疗期间身高受抑明显高于对照组。（△height z scores表示完成治疗时的height z scores减去确诊时的height z scores）

该研究成果是CCCG-ALL-2015研究继曾于《Lancet Oncology》、《JAMA Oncology》、《Blood》、《Cancer》发表的十几篇研究成果之后又一重大产出。目前CCCG-ALL-2020研究已经扩大到26家单位，入组病例5000多例。

National Children's Medical Center

作者信息

该文章第一作者为上海儿童医学中心血液肿瘤科蔡娇阳博士，通讯作者为美国圣述德儿童研究医院裴正康教授，美国圣述德儿童研究医院成城教授和上海儿童医学中心血液肿瘤科主任沈树红教授为共同通讯作者。