河南首例！应用单分子测序技术进行单基因病胚胎植入前诊断试管婴儿诞生

近日，郑州大学第一附属医院针对特殊类型基因变异的多囊肾，应用单分子测序技术（三代测序）进行胚胎植入前遗传学诊断（PGD）试管婴儿成功分娩健康宝宝，这在河南省尚属首例。三代测序技术用于PGD难度较大，目前国内只有少数几家生殖中心可开展，该技术在河南的应用将为无完整家系信息的特殊类型单基因病患者家庭通过PGD技术生育健康孩子提供一种有效的诊断新技术。

2021年3月，来自河南信阳的小朱夫妇到郑大一附院生殖医学中心进行遗传咨询。

遗传咨询师牛文彬、史昊初步判断女方可能为基因突变导致的家族性多囊肾，对女方进行外周血全外显子组基因测序及家系验证，结果提示女方及其姐姐、弟弟均携带多囊肾致病基因PKD1的单个外显子EX18del缺失变异，该变异相关的多囊肾为常染色体显性遗传，夫妇若生育子女有50%概率携带致病基因并患多囊肾，因此建议在对其家系进行连锁分析的基础上采用PGD试管婴儿帮助夫妇生育健康子女，阻断多囊肾致病基因在家族中的遗传。

但在对女方家系进行核映射和单核苷酸芯片连锁分析时发现，女方和家系成员的姐姐和弟弟在致病基因上下游连锁分析区域内的单核苷酸多态性（SNP）完全一致，其母亲（已去世）可能也是多囊肾患者，由于无完整家系信息，无法确定致病基因所在的染色体单体型从而难以对PGD所获胚胎的致病基因携带情况进行分析；同时由于患者携带PKD1基因单个外显子水平的缺失变异，针对PGD胚胎活检3-5个极微量细胞的一代和二代高通量测序技术也无法应用。

带着上述难题，郑大一附院首席科学家、河南省胚胎植入前遗传学诊断和筛查工程研究中心孙莹璞教授带领牛文彬、史昊等团队成员查阅国内外资料，反复论证和预实验，采用单分子三代测序技术和信息分析技术精准识别患者致病基因所在的染色体，从而完成了对PGD胚胎致病基因携带状态的分析和识别。

患者夫妇完善检查后进入试管婴儿治疗，对女方进行促排卵胚胎培养后形成囊胚8枚，对囊胚滋养外胚层细胞进行显微活检3-5个细胞，采用单分子测序技术进行基因诊断结果显示其中4枚胚胎不携带致病基因且染色体数目正常可用于胚胎移植，另外4枚胚胎中3枚胚胎携带致病基因、1枚胚胎虽不携带致病基因但染色体数目异常故不能用于移植。

患者夫妇在2022年7月解冻移植一枚经三代测序诊断正常的胚胎并顺利临床妊娠，于孕18周行羊水穿刺诊断结果与胚胎移植前诊断结果完全一致，近日成功分娩一健康男婴，标志着河南省首例应用三代测序技术的单基因病胚胎植入前遗传学诊断试管婴儿临床应用成功。

该技术可解决无完整家系信息的散发型遗传病尤其是合并特殊类型基因突变患者的胚胎植入前遗传学诊断难题。

郑州大学第一附属医院生殖医学中心在孙莹璞教授带领下自2006年获国家首批准入PGD技术以来，针对染色体数目和结构异常等染色体病，以及250多种单基因遗传病包括神经系统、心血管系统、血液系统、儿科等多个系统单基因病开展PGD试管婴儿技术，帮助这些家庭生育了健康后代。

团队一直致力于临床新技术的研发与应用：

2006年，河南省首例应用单细胞荧光原位杂交PGD技术分娩健康试管婴儿；

2011年，中国首例应用单细胞SNP芯片PGD技术分娩健康婴儿；

2016年，中国首例动态突变遗传病亨廷顿舞蹈症应用核映射-SNP双芯片PGD技术诞生健康试管宝宝；

2017年，研发成功国际首例等位基因映射识别技术PGD阻断染色体易位向子代传递健康宝宝出生，相关成果发表在美国科学院院刊（PNAS），获得国际同行认可；

2019年，国际首例肥厚性心肌病PGD诊断分娩健康婴儿；

2020年，完成国际首例单细胞基因组微重复微缺失PGD诊断新技术诞生遗传性手足裂健康婴儿。

目前已完成PGD试管婴儿7000余例，出生3000多个健康婴儿，患者来自全国各地，有效降低了遗传病患儿的出生，为我国和河南省遗传病出生缺陷防控工作做出了重要贡献。

来源：生殖医学中心

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