结构优化，安全升级——瑞帕妥单抗临床研究数据解读

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2023年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授担任主席，首都医科大学附属北京友谊医院王旖旎教授作为分享嘉宾，于5月30日在线直播进行了结构优化，安全升级——瑞帕妥单抗临床研究数据的解读。

图1. 应志涛教授

图2. 王旖旎教授

近年来，靶向药物和免疫治疗的不断创新发展为淋巴瘤的治疗提供了源源不断的新思路，尤其在复发/难治淋巴瘤中发挥了重要作用。虽然药物层出不穷，不变的是抗CD20单抗长久以来的的基石药物角色，可喜的看到我国自主研发的新药瑞帕妥单抗于今年八月获批上市，改变了我国抗CD20单抗依赖进口的局面，疗效相当的同时安全性趋势更优，无疑将惠及更多患者。

我国淋巴瘤疾病负担沉重

淋巴瘤，尤其是B细胞淋巴瘤，是严重影响国民健康的恶性肿瘤之一，发病率和致死率双高。 2020年发布的全球癌症流调数据显示，我国淋巴瘤发病率为6.9/10万，每年约有10万名新发淋巴瘤患者，其中一个特点是B细胞淋巴瘤显著较多，占所有淋巴瘤的66%。据最新全球疾病负担数据显示，过去30年，我国非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）发病率和死亡率均呈上升趋势，疾病负担形势严峻。

图2. 淋巴瘤是严重影响国民健康的恶性肿瘤之一

淋巴瘤治疗药物日新月异，从未改变的是抗CD20单抗的基石药物地位，超过95%的成熟B细胞都表达CD20抗原，为诸多B细胞淋巴瘤提供了免疫治疗理想靶点，其安全性和靶向性都在临床中得到反复证实，也被纳入CSCO指南及NCCN指南，推荐用于包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤等在内的众多B细胞淋巴瘤亚型的一线诱导治疗。

图3. 我国淋巴瘤患者5年生存率显著低于发达国家

即便有如此基石药物，根据CONCORD-3全球癌症生存调研数据，从2000年到2014年，我国淋巴瘤成人患者5年总生存率（overall survival, OS）仅从33.9%缓慢提升至38.3%，仍远低于欧美发达国家的70%。药物报销受限是原因之一，最经典的CD20单抗利妥昔单抗虽然于2017年进入国家医保乙类，虽然报销复发或耐药的滤泡中央型淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡淋巴瘤、CD20阳性DLBCL这3种适应症，但支付不超过8周期。

图4. 瑞帕妥单抗成为我国抗CD20单抗家族新成员

总体来看，我国抗CD20单抗的临床应用尚未普及，43%的淋巴瘤患者有误诊经历，从初诊到确诊最长需2.5个月，延误疾病早期诊断治疗。我国三线及以下城市人口占全国比重65%，但仅占利妥昔单抗使用量的20%。加之医院诊断能力不足、治疗能力有限、治疗理念不足、药物可及性低及范围、疗程、比例、流程等医保报销政策限制，属地化诊断和治疗任重道远，仍需大力推动。

值得欣喜的是瑞帕妥单抗作为国产抗CD20单抗家族新成员于今年8月获批上市，这是继2019年利妥昔单抗生物类似药和2021年的奥妥珠单抗后，国产原研创新药的再次发力，丰富了我国抗CD20单抗药物的选择，改变了中国淋巴瘤患者全部依靠进口产品的局面。

瑞帕妥单抗中国患者研究数据丰富

从结构来看，瑞帕妥单抗为人鼠嵌合的IgG1型抗CD20单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与原研药利妥昔单抗完全相同，不同的是在重链CH1区219位以国际通用的人抗体天然序列缬氨酸代替丙氨酸，进一步降低了抗体的免疫原性，所用序列更广泛的应用于已上市抗体，相比较利妥昔单抗更加主流。

图5. 瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CH1区219位有氨基酸差异

从IND申请开始，到I、II、III期临床试验申请，再从NDA受理到获批上市，瑞帕妥单抗的成功面世用了13年，作为国产原研创新药，瑞帕妥单抗有充分的中国患者研究数据供参考，包括药物研发阶段的生化分子数据、临床前病理、免疫原性数据，以及临床试验阶段的的药代动力学、安全性、疗效研究数据。

图6. 瑞帕妥单抗中国患者数据充分

具体来看，II期临床研究为多中心、随机、开放、阳性平行对照设计，比较瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20+NHL患者中的药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）和安全性。经治疗达到CR/CRu的CD20阳性B细胞淋巴瘤患者1：1分组（均为n=42），两组患者性别、ECOG评分等基线数据均衡，分别给药，观察12周，主要终点血清浓度-时间曲线下面积（area under curve, AUC）无显著差异，PK等效性成立，两组CD19+、CD20+B细胞清除率接近，PD相似。

图7. 瑞帕托单抗II期临床研究结果

III期为随机、受试者设盲、多中心、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验，CD20+初治DLBCL患者以2:1随机分为瑞帕妥单抗组（n=240）和利妥昔单抗组（n=120），乳酸脱氢酶升高、ECOG评分、IPI评分、肿瘤分期等基线数据基本无差异，3月/次随访直至首次给药后12个月或出现终点事件。

图8. 瑞帕妥单抗III期临床研究设计

主要终点独立影像学评估的客观缓解率（objective response rate, ORR）无统计学差异，次要终点无进展生存（progression free survival, PFS）、总生存（overall survival, OS）、完全缓解率（complete response rate, CRR）等疗效数据相当。整体安全性相似，部分临床关注的不良事件发生率有些许不同， ≥3级输注反应、HACA发生率等方面，瑞帕妥单抗组具有一定优势，且免疫原性更低。临床关注的间质性肺病（总体3.3%VS9.1%）和肺部炎症（总体9.1%VS19.0%）的发生率方面，瑞帕妥单抗联合CHOP组也显著低于利妥昔单抗联合CHOP组。研究成果于成功发表于2021 ASH年会及Hematological Oncology期刊，标志着瑞帕妥单抗+CHOP方案可作为DLBCL患者治疗新选择。

图9. III期研究数据成功发表于2021ASH年会及Hematological Oncology

从研究数据可以看出，相较于利妥昔单抗，瑞帕妥单抗在我国淋巴瘤患者中的使用效果更好，在结构优化，安全升级的优势加持下，以及惠民慈善活动的开展和更亲民的价格优势，陈世明教授认为瑞帕妥单抗的应用前景广阔，期待未来瑞帕妥单抗可及性的扩大，最终使患者获益。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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