【Cell子刊】南方医科大学在治疗药物性肝损伤方面取得新进展！

导读：对乙酰氨基酚(APAP)过量是药物性肝损伤(DILI)的主要原因。肠道菌群和相关代谢物对APAP和肝功能的影响尚不清楚。因此，乳杆菌β-半乳糖苷酶释放大豆苷元抑制fdps介导的肝细胞铁下垂，为DILI的治疗提供了有希望的方法。

近日，南方医科大学研究人员在《Cell Host＆Microbe》上发表了名为“Liberation of daidzein by gut microbial β-galactosidase suppresses acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice”的文章，研究人员揭示了药物性肝损伤的治疗方法。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00146-4

研究背景

多种免疫和代谢性疾病可表现为急性肝衰竭(ALF)，但ALF的主要触发因素是药物性肝损伤(DILI)。在美国，对乙酰氨基酚(APAP)过量引起的ALF约占临床ALF的50%。在治疗剂量下，APAP主要通过亚砜转移酶和葡萄糖醛酸转移酶代谢成稳定的化合物，然后通过胆汁和尿液排出。如果这一代谢途径被阻断，APAP的一部分被细胞色素p450 2E1 (CYP2E1)转化为n -乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)，这是一种高活性和毒性的中间代谢物。然后，一部分NAPQI通过与谷胱甘肽(GSH)结合迅速解毒，而过量的未结合NAPQI则与线粒体蛋白共价结合，产生apap蛋白加合物，最终导致氧化应激增强和线粒体功能障碍，甚至同时导致肝细胞死亡 。

研究方法

一项流行病学研究发现，大豆食品的高摄入量与肝脏疾病的患病率呈负相关大豆食品含有多种营养成分，包括异黄酮。天然形式的大豆异黄酮主要以糖苷的形式存在。因此，大豆异黄酮在小鼠体内的口服吸收和生物利用度是有限的肠道微生物群在膳食类黄酮的代谢中起着关键作用。在异黄酮水解过程中，游离形式的苷元可由微生物的β-葡萄糖苷酶或β-半乳糖苷酶释放。苷元主要包括染料木素(GEN)、大豆苷元(DA)和糖苷元(GLY)，具有较高的生物利用度。因此，研究人员认为大豆食品中释放的异黄酮苷元是潜在的益生素，其在DILI中的有效性有待进一步研究。

铁凋亡是由铁依赖性脂质过氧化作用驱动的。研究中旨在探讨肠道微生物来源的益生菌与宿主肝脏生理之间的相互作用。研究人员证明了肠道菌群失调放大了apap处理小鼠的肝毒性，通过fdps介导的肝细胞铁元素缺失，从而揭示了DILI的治疗方法。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00146-4

为确定肠道微生物对急性肝衰竭进展的影响，首先探索了乙酰氨基酚暴露是否会改变微生物组特征。建立稳定的ALF小鼠模型(图S1A-S1C)，APAP组肠道细菌群落比对照组丰富(图S1D)。主坐标分析(PCoA)显示两组粪便微生物分离(图1A)。与对照组相比，APAP处理的小鼠肠道微生物群的组成发生了明显的变化(图1B)。暴露于APAP环境中后，拟杆菌门的比例发生了变化，然而两组之间的细菌总负荷相似。根据群落系统发育调查分析，APAP处理的小鼠中，多种微生物代谢途径相当丰富。

研究意义

肠道微生物的变化与人类疾病易感性相关。人们普遍认为，肠道菌群失调主要是由长期因素引起的，包括环境因素和饮食然而，短期药物干预，如合成抗生素和化疗药物，也被认为是关键的决定因素。研究人员发现急性肝衰竭导致了一个独特的肠道微生物群落和生物多样性，其特征是乳杆菌的丰富度降低。研究人员的结果揭示了乳杆菌是一种预防APAP肝毒性的益生菌，靶向药物和微生物群之间的双向相互作用可以影响肝脏疾病的预后治疗。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00146-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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