《血液大咖谈》第三十一讲｜CD20单抗在原发免疫性血小板减少症（ITP）中的应用

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2023年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了河南省肿瘤医院周虎教授作为主席，郑州大学第一附属医院刘柳教授为分享嘉宾，于2月17日在线直播分享了“CD20单抗在ITP中的应用”。

图1  《血液大咖谈》第31期直播

刘柳教授指出，原发免疫性血小板减少症（ITP）既往称为持发性血小板减少性紫癜（该名称已不用），是一种获得性、免疫性、出血性疾病，占出血性疾病的1/3，成人发病率5~10/10万，育龄期女性、老年人高发。其主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。

图2 免疫调节异常导致ITP的发生

ITP一线治疗与二线治疗方案

刘柳教授进一步介绍了ITP一线治疗的主要机制，药物治疗主要作用于Fcy受体，降低自身抗体介导的血小板清除，然而，ITP一线治疗方法在临床实践中面临诸多挑战。国外主要的药物疗法为使用糖皮质激素、大剂量静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)以及抗Rh(D)免疫球蛋白，而国内主要使用糖皮质激素和大剂量静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)，但是均存在复发率高和不良反应的特点，糖皮质激素减量或停药的过程中大部分患者出现复发，停用静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)后，1个月内血小板计数降至原水平；另外，糖皮质激素使用中需警惕长期不良反应。价格因素也不容忽视，静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)治疗价格昂贵。HBV DNA复制水平较高的患者应慎用糖皮质激素，静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全的患者。

ITP一线治疗效果不佳则需要转换为二线治疗，《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》指出，转换二线方案的指征为血小板计数≤30*109/L和活动性出血。中国6个城市53名三甲医院专家问卷调查结果显示，40%ITP患者进入二线治疗。药物减量后复发或6个月内复发、2~4周内无反应或者出现不耐受及生活质量差的表现，则转换为二线治疗。

指南中推荐的二线治疗药物包括促血小板生成药物（rhTPO、TPO-RA）、利妥昔单抗、rhTPO+利妥昔单抗、脾切除术等。3种二线治疗方案各有利弊，（1）利妥昔单抗是潜在的避免脾切除术方法，初始反应率可达60%，有效率随着时间推移而下降，1年后仅24%处于缓解状态，缺少长期随访数据，长期药物相关不良反应未知。（2）TPO-RAs的显著优点是良好的安全性，避免免疫抑制，45%患者有持久疗效，一般认为需要长期用药，安全数据随访大于10年，20%~30%患者可实现无治疗缓解，但机制未知。（3）脾切除术的缓解率高达77%，但是具有终身感染风险，手术并发症总发生率12.3%，特定群体手术并发率更高，缓解率高的证据信息低，可能不符合现代队列。

2010年发表在blood的一项研究表明，大剂量激素联合标准剂量利妥昔单抗治疗初始ITP获得持续高反应率，6个月的持续反应率较高，在平均20个月的随访中，大约为75%的初始应答者表现出持续的应答，两药联合使用的疗效优于单用药物疗效。

图3 大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗治疗初始ITP的疗效

大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗治疗初始ITP结果显示，治疗28天后，ITP的ORR为94.1%，CR为52.9%，R为41.2%，NR为5.9%，共有26名患者随访时间超过一年，ORR为65.4%，CR为42.3%，R为23.1%，NR为34.6%，其中有6例患者复发，复发率为30%。

瑞帕妥单抗在ITP中的应用方法

瑞帕妥单抗是抗CD20单抗家族的新成员。瑞帕妥单抗为人鼠嵌合IgG1型抗CD20单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，瑞帕妥单抗抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与利妥昔单抗相同，而瑞帕妥单抗采用的氨基酸系列更广泛应用于已上市抗体，为国际通用的人抗体天然序列，不同于利妥昔单抗。而利妥昔单抗恒定区219A为非主流的序列。

图4 瑞帕妥单抗与利妥昔单抗结构差异

瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，I期、II期和III期临床试验均在中国完成。瑞帕妥单抗III期临床研究在2021年ASH年会正式发布。

图5 瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据

在疗效上，瑞帕妥单抗III期临床研究结果显示，瑞帕妥单抗+CHOP组与利妥昔单抗+CHOP组在ORR、CRR、PFS、OS等疗效数据相当。在安全性上，瑞帕妥单抗+CHOP组与利妥昔单抗+CHOP组整体安全性相似，但间质性肺病和肺部炎症的发生率显著降低。

总之，ITP患者一线治疗效果不佳则需转换为二线治疗，《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》提示，CD20单抗在ITP治疗中，为IIa类证据，B级推荐，联合rhTPO方案为A级推荐，IIb级推荐。

周虎教授点评

本次课程分享结束后，周虎教授感谢刘柳教授对ITP的一线治疗及二线治疗进行系统而全面的阐述，进一步肯定了CD20单抗在ITP二线治疗的作用，而瑞帕妥单抗作为结构优化，安全升级的新型抗CD20单抗，可以成为ITP治疗的优选。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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