浙江省肿瘤医院程向东教授/覃江江教授团队发表新成果

近日，我院程向东教授/覃江江教授团队聚焦于食管胃交界处腺癌（AEG）的分子分型研究，确定了三种具有显著临床和分子差异的蛋白质组学亚型。相关研究成果发表在国际权威期刊Nature communications (综合一区TOP，IF = 17.694) ，题目为“食管胃交界处腺癌的综合蛋白质组学表征”（“Integrative proteomic characterization of adenocarcinoma of esophagogastric junction”）。

近年来，全球范围内远端胃癌的发病率逐渐下降，而食管胃交界部位腺癌（AEG）则呈明显上升趋势，这引起了国内外医学界的广泛关注。AEG一般是指在食管胃交界处双向5cm范围内发生的腺癌，其在解剖学上分为三种类型：Siewert I型指肿瘤中心在食管胃交界处（EGJ）上方1-5厘米的肿瘤；Siewert II 型是肿瘤中心在 EGJ 上方 1 厘米及下方 2 厘米以内的肿瘤；Siewert III型是肿瘤中心位于EGJ下方2-5厘米以内的肿瘤。AEG横跨胸腔和腹腔两大解剖区域，又具有不同于食管和胃的组织学特征，在流行病学、病因学和病理特征上均不等同于食管和胃癌。因此，有必要更好地了解AEG致癌的分子机制，并确定潜在的预后指标和药物靶点。

该研究对103例对AEG肿瘤及其配对正常邻近组织（NAT）进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学测序分析，对其中94对肿瘤-NAT进行了全外显子组测序，并在其中83对肿瘤-NAT中进行了转录组测序（图1）。

图1：研究设计

该研究分析揭示了AEG肿瘤中广泛改变的蛋白质组和252种潜在的药物靶标蛋白。此外，基于蛋白质特征，确定了三种具有显著临床和分子差异的蛋白质组学亚型。这三种亚型患者的总生存时间显著不同，其中S-III患者生存时间最长，S-I患者生存时间最短。我们比较了这三种亚型的基因突变频率，在 S-I、S-II 和 S-III 亚型中分别发现了 143、29 和 3 个特异性突变基因。

其中，LEPR突变在S-I亚型中最常见，NCKAP10突变在S-II亚型中最常见，WIZ突变在S-III亚型中最常见。为了进一步研究特定亚型中的蛋白质特征，我们鉴定了显示亚型特异性高表达模式的亚型特征蛋白，即肿瘤样本中特定亚型中特征蛋白的表达水平显著高于所有NAT样本和其他亚型的肿瘤样本。

我们的分析分别在 S-I、S-II 和 S-III 亚型中发现了 36、54 和 10 种特征蛋白。其中，12种特征蛋白在单变量Cox回归分析中与患者生存时间显着相关。在多因素Cox回归分析中，根据风险评分，FBXO44是最不利的危险因素。

图2：基于蛋白质特征的AEG分子分型

由于FBXO44显示出最高的不利风险评分，我们进一步在另外一个包含251例AEG患者的独立队列中验证了其在肿瘤组织中高表达，并与AEG的不良预后密切相关。此外，在体内外敲减FBXO44基因后，AEG细胞的生长和侵袭转移特性显著降低，皮下移植瘤和原位瘤生长减慢，肝转移减少；而FBXO44基因过表达后，则得到与之完全相反的结果，AEG细胞生长及侵袭转移特性增强，原位瘤模型肝转移增加。这表明FBXO44是AEG的重要诊疗靶标。

图3：FBXO44蛋白的临床相关性和生物学功能

浙江省肿瘤医院程向东教授为该研究的通讯作者，中国科学院基础医学与肿瘤研究所覃江江研究员为共同通讯；上海交通大学李胜利研究员为第一作者，浙江省肿瘤医院中西医结科副主任中医师袁莉为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省上消化道肿瘤防控与诊治重点实验室等的经费支持。研究特别感谢浙江省肿瘤医院随访室为该研究提供的支持和帮助。

2019年5月，浙江省人民政府与中国科学院签署合作协议，医院挂牌“中国科学院基础医学与肿瘤研究所、中国科学院大学附属肿瘤医院、中国科学院大学杭州临床医学院”，“院所深度融合”，充分发挥研究所、医院、医学院“三位一体”优势，通过“临床医生发现和提出问题—多学科交叉分析和探索—医工研深度融合研究—提出解决方案—进行临床验证和转化”的分工协作思路，通过科研手段解决临床问题，将科研成果更好地向临床应用转化，进一步促进院所融合。

重点实验室简介

浙江省上消化道肿瘤防控与诊治重点实验室依托浙江省肿瘤医院与中科院医学所，形成了以临床医学、药学、生物化学、人工智能、生物信息等多学科交叉、医工研深度融合的创新团队，围绕上消化道肿瘤“多维早筛技术研发及防控体系构建、临床智能诊疗关键技术研发与应用、疾病机制与干预策略研究”三个研究方向。通过“临床医生发现和提出问题—多学科交叉分析和探索—医工研深度融合研究—提出解决方案—进行临床验证和转化”的分工协作思路，深化院所融合，为浙江乃至全国的上消化道恶性肿瘤防控与诊治提供新方法和新策略。

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