《2022血液大咖谈》第三十讲| 名家共话DLBCL最新研究进展

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2023年开年之际，《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了中国医学科学院血液病医院邱录贵教授担任主席，河南省肿瘤医院周可树教授作为分享嘉宾，于1月3日在线直播解读了2022EHA热点荟萃和DLBCL的最新治疗进展。

图1. 《2022血液大咖谈》第30期直播

不论是稍早的2022EHA或是最新的ASH会议，围绕弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）的核心诊治进展都集中在精准诊断和预后分层，进一步提高一线治疗疗效的探索，以及针对复发难治（relapsed or refractory, R/R）DLBCL的相关研究进展。

如何识别高风险DLBCL患者

DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤类型，全程管理很重要，对低危患者减少化疗，高危患者则需充分结合其肿瘤生物学特征和临床特征进行优化治疗，对R/R DLBCL患者进行分层、动态疗效评估，及时调整方案，争取治疗机会。治疗金标准依旧是经典的R-CHOP方案，约2/3患者可经一线R-CHOP方案得到治愈，主要为低危且无预后不良因素的患者，针对余下不能治愈的1/3患者，需探索R-CHOP之外的优化方案。

图2. DLBCL治疗管理

 这1/3患者是否为高风险患者？该如何识别这些患者？需要借助高风险人群识别工具。在DLBCL的全程治疗管理中，常借助IPI评分、细胞来源、基因分类、FISH检测来识别高危人群，也可根据ctDNA和中期PET等来指导预后及监测疗效。IPI评分因其简单实用，从1993年至今仍在广泛应用，可以比较好的区分低、高危患者，后有2014、2017的NCCN-IPI、GELTAMO-IPI优化版本，但缺陷是都不包括细胞起源、MYC重排、增殖指数和TP53突变等生物学因素，不能筛选有高危因素的低危患者，也不能很好地细分高危患者。

图3. 识别高风险人群的6类工具

生物学因素的重要性已被广泛认可，FISH检测可进一步将患者分层。2016WHO修订版根据是否有MYC断裂重排定义单（MYC+）、双（MYC+、BCL2+或BCL6+）及三打击（MYC+、BCL2+、BCL6+），目前公认伴有双、三打击MYC重排的患者预后不良，与未发生MYC重排的DLBCL患者相比，双打击患者的无进展生存（progression free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）较低。根据DLBCL细胞来源，活化B细胞（ABC）型与生发中心B细胞样（GCB）型相比，3年PFS降低15%~20%，预后更差。

新的DLBCL分类更多的体现了遗传基因特征，不同的预后对临床用药有重要的指导价值，中期PET+IPI可预测R-CHOP治疗的侵袭性淋巴瘤患者预后。相比影像学指标，ctDNA是更为敏感和超前的指标，一线治疗前更低的ctDNA水平与更优的PFS密切相关，一线治疗后患者获得主要分子学缓解（major molecular remission, MMR），也有更好的生存。

图4. PETAL研究佐证了中期PET的预测价值

周可树教授指出，DLBCL是一种高度异质性的疾病，需要结合IPI评分，FISH检测，细胞起源、基因分型等临床、病理、分子特征相关工具综合识别高风险人群，利用PET-CT 和ctDNA对整个治疗过程进行动态的疗效评估，通过精准患者分层来优化靶向治疗选择。

初治老年DLBCL患者无化疗方案：BTKi+R2

老年患者是DLBCL治疗难点所在。我国DLBCL诊断中位年龄为53-59岁，老年患者占比大。年龄本身是重要的预后不良因素，老年患者大多有分期晚、LDH升高、体能状态不佳、多发淋巴结外侵犯、双打击亚型高的特征，行R-CHOP免疫化疗预后较差，分子突变及其导致的相关生物功能改变都与年龄成正比。基础疾病多、生物学特征不佳加之化疗耐受性差，老年患者亟需低毒高效甚至无化疗的靶向治疗方案。

图5. 老年患者治疗挑战所在

首个BTKi+R2研究由赵维莅教授牵头，用伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺（IR2）治疗≥75岁初治DLBCL患者（n=30），患者接受21天/周期的IR2诱导治疗6周期，达到完全缓解（complete response, CR）的患者再给予6个周期的来那度胺维持治疗。入组患者整体偏高龄，中位年龄达到80岁，III-IV期患者比例高，LDH升高患者占70%，预后不良特征多，属于非常难治类。

研究达到56.7%的CR和66.7%的OR，疗效不错，中位随访27.6个月时，2年PFS和OS分别为53.3%和66.7%。安全性方面，需特别关注伊布替尼引发的肺部感染、房颤、出血事件。研究还观察了CD79B突变对治疗结局的影响，发现突变与生存不佳有关，单突变患者CR率更差，CD79B和MYD88双突变的患者对IR2方案缓解良好。

图6. IR2方案研究设计

赵教授团队的另外一项研究中，使用了更安全的泽布替尼代替伊布替尼治疗老年初治DLBCL患者，即ZR2方案，符合条件的40位患者接受21天/周期的ZR2诱导治疗，共6个周期，诱导治疗后达到CR的患者使用来那度胺进行最长2年的维持治疗。主要终点CR为65%，中位随访1年后，PFS和OS分别达到78.6%和89.7%。研究同样分析了基因突变和治疗效果的关系，CD79B、TP53和MPEG1预示着较差的PFS，CD79B单突变带来更低的CR率，CD79B和MYD88双突变对ZR2方案缓解良好。

图7. ZR2方案研究设计

R/R DLBCL：双特异抗体治疗进展

复发难治B细胞淋巴瘤的治疗集中在新药、新治疗靶点和方法上，药物包括Tafasilamab等CD19单抗，有朗妥昔单抗、Polatuzumab等ADC类药物，以及CD20/CD19-CD3类双抗，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法。

图8. LBCL新的治疗靶点和方法

周可树教授对双抗相关热门进展做了介绍，首先是独特结构的Glofitamab用于接受过≥2线既往治疗的R/R DLBCL患者的关键II扩展研究。患者入组标准为DLBCL NOS, HGBCL，转化型FL或PMBCL，ECOG PS 0-1，既往接受过包括抗CD20抗体、蒽环类药物在内的≥2线治疗，固定疗程给药，最多12周期，第1个周期用奥妥珠单抗预处理，剂量递增，主要终点为IRC（Independent Review Committee，独立审查委员会）评估的CR率。其中治疗≥3线患者比例59.7%，33.1%既往接受过CAR-T治疗，既往治疗耐药比例85.7%。

图9. Glofitamab治疗R/R DLBCL

研究在剂量爬坡阶段就显示出了39.4%的CR率和51.6%的ORR率，II期推荐治疗剂量（RP2D）下，绝大部分患者CR较高，既往接受过CAR-T和自体移植的患者也获得较好的CR。停止治疗后保持持续缓解，IRC评估的总体缓解持续中位时间18.4个月，完全缓解持续时间未达到。DoR中位随访时间10.6个月，12个月中位DoR达到63.6%，早期队列研究显示DoCR缓解持续时间超过24个月。中位随访时间12.6个月，中位PFS为4.9个月，6个月和12个月无事件率分别为45.5%和37.1%. 中位OS为11.5个月，12个月OS达到49.8%，具有临床意义。CRS发生率63%，主要集中在1级和2级，总体安全性可控。

另外一项研究为皮下Epcoritamab治疗R/R  LBCL的关键II期研究结果。纳入R/R CD20+成熟B细胞肿瘤患者，ECOG PS 0-2，既往接受过≥2线抗肿瘤治疗药物，包括≥1线抗CD20单抗，FDG PET和CT/MRI可评估。经过前期用药剂量递增，确定II期最佳用药剂量后，皮下用药至疾病进展或不可耐受毒性。

其中29%的患者非常高龄（≥75岁），涵盖多种B细胞亚型，71%的患者既往接受过≥3线治疗，原发难治占61%，既往使用过CAR-T的患者占39%，其中CAR-T治疗6个月出现疾病进展的占75%，为高度难治性患者，极具挑战。安全性方面，大多AEs为低等级且发生在治疗早期，12周后大幅下降，少部分患者发生ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征），级别较轻，总体可控。疗效方面，OR达63%，CR为39%，研究观察到较高的缓解率，患者肿瘤负荷有大幅度缩小，提示Epcoritamab治疗获得深度缓解。完全缓解患者的中位PFS未达到，完全缓解者9个月CR达89%，中位PFS为4.4个月，6个月时取得43.9%的PFS，此外，MRD（minimal residual disease，微小残留病灶）阴性与PFS改善密切相关，MRD阴性率为45.8%。

图10. 皮下Epcoritamab治疗R/R LBCL的关键II期研究

综上，周可树教授总结道，Epcoritamab和Glofitamab治疗R/R DLBCL均有较高的缓解率和良好的安全性，CD3-CD20双抗显示了前所未有的抗肿瘤活性，是非常具有治疗前景的一类药物。

主席点评

邱录贵教授强调了动态评估在淋巴瘤治疗中的重要性，需要综合患者的临床、病理、分子遗传特征进行精准分层。淋巴瘤治疗药物越来越多的同时，重点仍在于一线精准诊疗，有潜在治愈可能的患者应该尽可能在一线完成治疗，避免因不规范治疗导致患者进入复发难治阶段，邱录贵教授认为这点非常重要。

根据预后分层和患者年龄、体能状态选择合适的治疗模式，通过分子影像和ctDNA进行及时的疗效评估，尽量在最早期发现难治患者进入二线治疗。化疗在侵袭性肿瘤治疗中占据重要地位，但对老年、耐受性差的这类患者，小分子靶向药物带来的无化疗方案为他们带来更多生存希望。R/R患者的治疗重点集中在双抗领域，双靶点抗体药物在中国尚不可及，可喜的是很多中心都在开展相关临床试验，也是目前R/R患者的最佳选择，邱录贵教授希望全国同仁积极推荐合适的患者参与临床试验，让更多患者获益。

图11. 邱录贵教授总结DLBCL治疗进展

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。