【期刊悦读会】继续发力，中西医结合为心衰治疗锦上添花

中医药在近年来已成为我国缺血性心力衰竭综合治疗的重要组成部分，一项由毛静远教授团队牵头的芪参益气滴丸治疗IHF的全国多中心前瞻性随机临床试验的研究结果令人振奋，为中西医结合治疗心衰增加了一笔新的有力证据。

本期【期刊悦读会】有幸邀请到我国心血管领域名家——南京医科大学第一附属医院黄峻教授、中国医学科学院阜外医院张健教授和主要研究牵头者天津中医药大学第一附属医院毛静远教授、王贤良教授做客直播间，聚焦中医药在心衰领域的临床前沿，探讨中药治疗心衰的发展前景，发掘心衰治疗的新大陆。

双病叠加，IHF成为心血管病终战场

心力衰竭（heart failure, HF）是目前心血管领域中治疗难度最大且风险最高的一类疾病。其中占比70%的缺血性心力衰竭（ischemic heart failure, IHF），也被称为缺血性心衰、缺血性心肌病，更是多种心血管疾病的终末表现，主要由冠心病导致的心脏结构和功能改变引起，本质上是一种由冠状动脉供血减少引起的严重心肌功能失常，是导致心血管疾病患者死亡的主要原因之一。

因同时存在冠心病和心衰，预后较非冠心病心衰更差，30天死亡率为4.9%-12.3%，9.9个月到10年死亡率为13.7%-86%，成功的血运重建对其预后有明确的改善作用。发病机制兼有两种疾病的病生理机制，同时临床评估和治疗方法都有其特殊性。芪参益气滴丸作为益气活血的中药代表，由黄芪、丹参、三七、降香四味中药组成，具有改善心功能、抗氧化应激、防止心肌重构等效用，最终起到抗心肌缺血和心梗二级预防的作用。

心衰漫漫长路，芪参益气滴丸来相助

我国科研人员在芪参益气滴丸的作用机制方面做了很多工作，国家十五科技攻关期间，张伯礼院士牵头开展了对心肌梗死的二级预防研究，研究为中央随机、双盲、阳性药平行对照，全国84家中西医院参与，纳入合格病例3505例，平均随访37.15个月，发现芪参益气滴丸在预防重大心血管事件发生上与阿司匹林效果相当，且安全性良好，展现了芪参益气滴丸在改善心肌缺血和心室重构发挥的多环节、多靶点、多途径的的整体调节作用。

从中医理法依据来看，心力衰竭以本虚和标实为主，本虚以气虚为主，在此基础上兼有阴虚或阳虚，标实以血瘀为主，基本中医辩证特征为气虚血瘀。一项涉及全国41家医院，8129例冠心病患者的中医证候临床流行病学调查显示本虚标实为其基本证候特征，分别以气虚血瘀为主，所以从特征来说，二者对应的基本中医治法都是益气活血。此外，从A期到D期的心血管疾病发展进程中，气虚血瘀贯穿于IHF发生和发展的始终，应采用益气活血方法对症治疗。

图1. 王贤良教授做学术分享

基于这项认识，2014年在张伯礼院士指导下，毛静远教授牵头执笔了慢性心力衰竭的中医诊疗专家共识，指出气虚血瘀、阳气虚亏血瘀和气阴两虚血瘀三个证型，都适用于益气活血为主的基本治疗方法。

毛静远教授团队在芪参益气滴丸的临床应用、推广研究方面做了很多工作，其牵头的全国多中心、随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究在国家中医药行业科研专项基金支持下开展，纳入了来自32家三甲医院的640名IHF患者，先后于中国临床试验注册中心和FDA注册，研究方案发表于Trials，目的是评价芪参益气滴丸治疗慢性IHF的临床疗效和安全性。

试验随机将患者分为两组，在标准治疗方案基础上服用芪参益气滴丸或安慰剂，为期6个月。治疗组为常规治疗基础上加用芪参益气滴丸（1袋，每日3次），对照组为常规治疗加芪参益气滴丸模拟剂（1袋，每日3次）。主要结局指标为1、3、6、9个月后的6分钟步行距离（6 min walking distance, 6MWD），次要结局指标为复合终点事件（包括由于心力衰竭导致的各种原因的死亡和急救或住院）。

图2. RCT临床试验结果发表在ESC Heart Failure

试验经过严格的RCT质控设计，2组基线资料、合并用药具有可比性，结果显示反映患者运动耐量的6MWD有所改善，治疗3个月和6个月的两组差值分别为15米（95%CI: 7.92-22.09）和32米（95%CI: 22.87-41.13），P<0.01。次要联合指标终点中NYHA心功能分级在治疗开始后3个月时明显改善，效应可持续到随访9个月，即停药后3个月。明尼苏达心力衰竭量表（MLHFQ）评分在治疗6个月时改善明显(-11.78 vs. -9.17; P=0.004)，效应持续到停药后6个月。此外，治疗组的不良事件较少、程度轻微，两组无显著差异，显示芪参益气滴丸可显著增加患者6分钟步行距离，提高运动耐量，改善心功能及生存质量。

深入真实世界，前瞻队列研究再添力证

团队在上述研究基础上进一步设计了基于真实世界的队列研究，研究采用了前瞻队列设计，纳入84家医院的1228例患者，结合患者意愿分为对照组（n=584）和治疗组（n=641），两组患者均参照相关规范接受西药治疗方案，治疗组在西药治疗基础上加服芪参益气滴丸（每次0.5g，每日3次），治疗、随访3个月，以NYHA心功能分级和MLHFQ生存质量评分为主要疗效指标。

图3. 真实世界研究结果发表

从两组年龄、病史等基本信息来看，试验组病情稍重，受体拮抗剂、利尿剂使用等也高于对照组，治疗后30天治疗组与对照组NYHA心功能分级总有效率分别为50.55%与35. 10%，治疗后60天分别为58.66%与40. 07%，90天后分别为71.45%与48.63%，显示加用芪参益气滴丸可明显提高患者NYHA心功能分级疗效（P<0.01）。治疗后30、90天时两组MLHFQ评分均较本组治疗前降低（P<0.01），提示治疗组MLHFQ评分明显改善（P<0.01），从次要终点LVEF，中医四诊信息积分差值可看到治疗组优于对照组的趋势。结果证明在西药治疗基础上加服芪参益气滴丸可进一步改善IHF患者的心功能和生存质量，且临床应用安全性良好。

这一系列研究为IHF的中西医结合治疗提供了新的循证医学研究证据，形成了IHF中医辩治方案，并在全国二、三级医院推广应用，同时获得了2018天津市科技进步一等奖。

名家释疑，“悦”读论文

心力衰竭是心血管疾病的最后战场，在药物层出不穷，治疗手段日新月异的今天，医生、广大读者对研究方案的整体设计、规划选择等方面也有诸多疑问，针对前期收集的大家所关心的问题，几位嘉宾一一做了解答，精彩非常，在此撷取精华，以飨读者。

图4. 名家齐聚，答疑解惑

1.     如何评价毛静远教授团队开展的中药治疗IHF的RCT和真实世界系列研究？

黄峻教授： 我国心力衰竭的患病率已接近欧美，挑战巨大。据美国医保数据统计，心血管病治疗费用消耗中，心衰占比最多，这也是未来中国会面临的挑战。

心衰的病因主要是高血压和冠心病，目前冠心病的治疗陷入了困境，介入和药物治疗在不断优化，但总体死亡率并没有显著改善，需要从更高的角度探索怎样有效治疗，中医药在这方面大有可为。

用中药治疗心衰，毛教授团队向国际同道讲了非常好的“中国故事”。RCT的临床价值毋庸置疑，研究很好的采用了RCT这种现代医学的方法，也得到了很好的研究结果，科学的证明了芪参益气滴丸在中西医结合治疗中可以改善病人症状，其中安慰剂的对照使用很重要。

但高度选择性的RCT在真实世界中有局限性，不能反映真实人群状况，团队后续的前瞻性队列研究基于真实世界人群，与RCT结果一致。两项研究均采用了国际公认的方法，互相印证，证明了药物的安全有效。

这两项研究在一定程度上是有里程碑意义的，因为尽管提倡中药治疗，但直到今天，能把“故事”讲的这么好的很少见，当然，证明有效性是开头，降低死亡率和改善预后是未来要讲的“故事”。

毛教授团队的工作奠定了很好的基础，为未来更有广度和宽度的研究提供了依据，真实世界大样本研究正在进行中，我也参与了前期基础资料讨论，期待研究结果。

张健教授：中医药的研究特别重要，现在需要做的是如何去证明其临床效果。毛静远教授牵头的研究用新的方法学来验证已有中药，是一个很重要的探索。做为临床用药的证据目前还有些许欠缺，但为中药的现代化研究起了非常好的探索和先导作用。

中医是强调辨证施治的复杂科学，多种药物成分的交互作用也比较复杂，目前欠缺强有力的说服证据，需要更深刻更仔细的探索。其一，需要把中医的辨证施治和西医的RCT研究方法更巧妙更合理的结合在一起，做出强证据结果的临床试验；其二，药物安全性已得到证实，需要更强有力的证据来证明其疗效；其三，心衰的标准治疗里是否能加入中药，更强调证据呈现。虽然目前没有完整的证据，但中西医结合是非常好的科学趋势。

2.     为何两项研究的主要结局指标不同？

毛静远教授：在多数患者经过RCT可得到有效治疗的情况下，要体现结合中药治疗锦上添花的效果，需找到一把评价疗效的“尺子”。6MWD相较于其它评价指标，即可综合又能量化，加之文献辅证，故选其为RCT研究主要结局指标。尽管NYHA分级较常用，但因时间和样本量限制，选为次要指标，两把尺子量出的结果一致，尽管粗略但也能用。

推广到真实世界，“尺子” （6MWD）过细不够现实，已知NYHA心功能分级和MLHFQ生存质量评分可逻辑一致的衡量疗效，且在基层医院方便可行，故而应用为真实世界结局指标，两项研究相互支持和关联，不是孤立的。

3.     未选择C-反应蛋白、NT-proBNP等生物学评价指标的原因？

毛静远教授：任何研究都要从实际出发，结果是目的，而不是某个指标。真实世界需要实用指标，基层医院与实验室的环境、仪器、试剂不同，没有可比性，且RCT标本为统一收集，但若在真实世界中其存储和运输都可能受影响。

黄峻教授：替代终点选择指标很多，NT-proBNP就很客观，但获取难度很大，质控非常难，作为一个探索性研究，一般不会选择类似指标。6MWD既有说服力也有较好的客观性，对证明已上市药物的有效性，特别是中医药，是非常好的指标。当然这也需要医生的监护，因为增加患者运动量是增加耗氧，增加对心功能的负担，也是可能发生意外的。

4.     真实世界研究样本为何不平衡？

黄峻教授： 样本不平衡问题在RCT中也存在，中国心衰患者数量巨大，有一定偏倚是正常的，只要样本足够大观察时间足够长，证据就是可靠的。

首先，两项研究均为探索性研究，所以样本量不是很多，且用的是替代性终点。其次，研究药物已上市，不是新药，无需以死亡为终点的大样本RCT研究，若再进行大样本临床研究，涉及到风险和时间成本问题。

5.     未观察到终点事件差异，是否会围绕终点事件角度进行其它观察和研究？

张健教授：心衰的治疗日臻完善，死亡率和住院率都达到了降无可降的天花板程度，此时中药的加成就起到了锦上添花的作用。死亡率再降低对中、西药来说难度都非常高，这也是目前的研究都采用心血管死亡和心衰再住院的复合终点。

死亡率再降低是终极目标，将来会选择更能说明问题、更合适的其它终点来支持研究，以期获取能够认可的证据，此外，中医还需考虑辩证，选择合适的人群才会使得出的结果更有科学性。

6.     芪参益气滴丸是否可用于急性心力衰竭的治疗？是否有必要开展这方面研究？

黄峻教授： 急性心衰包含两类，一类是住院的急性期患者，一类是原来稳定，现在不稳定需要住院的患者。目前对前者的治疗以改善症状为主，因病情较重，首要原则是稳定病情，此时给予口服药已晚，且效果极低，通常会静脉给药，所以口服药芪参益气滴丸在这方面无能为力。后者在住院后若病情变稳定，心功能明显改善，血压稳定，停止静脉给药后至少稳定24h，经过2、3天的给药评估后，观察血压、血钠等变化。

其中一些心功能很差的患者（3-4级），对照已出院1-3个月患者的资料，若没有病情变化，对这类病人，芪参益气滴丸有可能可用，可以选择这些患者进行这方面临床研究。

7.     未来研究规划？

毛静远教授：基于前期的探索性工作，张健教授正在主持的一项芪参益气滴丸相关大型随机双盲多中心对照研究，样本量预计为5000例，使用的评价指标是是死亡和再住院的复合终点。研究在规范治疗基础上加用芪参益气滴丸，观察患者的远期预后，也就是黄教授提及的硬终点，目前进展顺利，期待能够取得预期的结果，到时候可更加完善证据链，既有使用替代指标的探索性工作，也有使用硬终点得出真实世界证据支持。那么在心衰的规范化治疗中就有可能增加芪参益气滴丸这样有研究证据支持的代表制剂。

8.     复方丹参滴丸+芪参益气滴丸用于冠心病的患者，成分重复的中成药联用是否为重复用药？

王贤良教授：复方丹参滴丸和芪参益气滴丸这两味中成药各有侧重，前者适用于气滞血虚症，后者起到益气活血作用，适用于气虚血瘀症。怎么分辨两种症型？即分辨气虚和气滞的区别，气短乏力、运动奶量下降是气虚的表现，胸闷胀痛，伴有情绪的变化为气滞，首选复方丹参滴丸，临床两药合并使用较少。