《2022血液大咖谈》第二十四讲 | 抗CD20单抗治疗淋巴瘤的研究进展

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了江苏省人民医院范磊教授担任主席，江南大学附属医院华海应教授作为分享嘉宾，于11月14日在线直播分享了“抗CD20单抗治疗淋巴瘤的研究进展”。

图1. 《2022血液大咖谈》第24期直播

抗CD20单抗发展现状与展望

我国的抗淋巴瘤药物临床试验的开展，伴随着肿瘤治疗的进步，在近15年来展现出了蓬勃发展的势头，从2005年的1个，到2020年的176个，数目逐年增加，2016年出现小高峰，增长率达36.1%，变化显著。

图2. 我国抗淋巴瘤临床试验数目在近15年急速增长

高速发展的15年间，靶向药物研究占比最多（50.24%），其次为免疫药物（41.04%）。其中，B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL），尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是试验最多的病理类型，CD20是B细胞淋巴瘤临床实践中研究最多的靶点（26.76%）。

图3. CD20为研究最多的靶点

因95%以上的成熟B细胞表达CD20抗原，可为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供免疫治疗理想靶点，所以目前抗CD20单抗在B细胞血液肿瘤中应用最多，是B细胞淋巴瘤一线诱导治疗的基石药物，其安全性和靶向性都在临床中得到反复证实。此外，抗CD20单抗也成功应用于多发性硬化症、肉芽肿性多血管炎、肾病等其它免疫性疾病领域。

图4. 抗CD20单抗成功用于多个疾病领域

未来抗CD20单抗的发展将持续致力于合理的药物组合来提高肿瘤疾病控制，限制疾病复发和耐药。华海应教授指出可以通过技术变革增加单克隆抗体效能，通过单克隆抗体联合克服耐药，联合其它肿瘤特异性靶向制剂BTKI等增加肿瘤细胞死亡，联合toll样受体激动剂等改变肿瘤微环境等策略来实现。

抗CD20单抗药物治疗淋巴瘤的进展

目前FDA已批准上市或研发中的抗CD20单抗包括利妥昔单抗、奥法木单抗、奥妥珠单抗。对比利妥昔单抗，奥法木单抗的CDC效应更强，ADCC作用相似，奥妥珠单抗ADCC/ADCP效应非常强，直接杀伤作用强。在研的包括乌妥昔单抗，目前处于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）II/NHL III期研究中，ADCC有很大幅度提升，CDC和直接杀伤作用与利妥昔单抗相当，在后续临床实验中的表现值得期待。

已有的研究显示，奥妥珠单抗+化疗治疗CLL患者的无进展生存（progression free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）率显著优于利妥昔单抗单抗+化疗，奥妥珠单抗+化疗在初治滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）患者的PFS显著优于利妥昔单抗单抗+化疗，在复发FL患者中PFS相当。

GAINED III期研究结果显示，与利妥昔单抗+化疗相比，奥妥珠单抗+化疗治疗初治晚期DLBCL患者，PFS和OS未能显示出优效性差异，2年无事件生存（event-free survival, EFS）率和持续缓解时间（duration of response, DoR）无差异，3-5级感染发生率奥妥珠高于利妥昔单抗（21% vs 12%）。

2019年利妥昔单抗生物类似药上市打破了中国淋巴瘤患者长期依靠进口药的局面，另一重磅国产原研药瑞帕妥单抗于2022年8月在我国上市，进一步丰富了淋巴瘤患者的治疗药物选择，提高了药物可及性。其氨基酸序列采用了人抗体天然序列，在重链CH1区219位点以缬氨酸代替丙氨酸，进一步降低了药物的免疫原性。从I期剂量爬坡试验，到II期药代动力临床前研究，再到III期临床试验验证疗效和安全性，瑞帕妥单抗有充分的中国患者数据。

图5. 瑞帕妥单抗的上市为患者带来更多治疗选择

其中，II期的随机多中心、开放、阳性平行对照试验比较了瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20+NHL患者中的药代动力学和安全性，1：1随机分组（n=42），观察12周，主要终点AUC无显著差异，PK等效性成立，PD相似。

III期是随机多中心、受试者设盲、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验，CD20+初治DLBCL患者以2:1随机分为瑞帕妥单抗（n=243）和利妥昔单抗（n=121）组，随访期3月/次直至首次给药后12个月或出现终点事件，主要终点独立影像学评估的客观缓解率（objective response rate, ORR）无差异，次要终点PFS、OS也无显著差异。整体安全性相似，部分临床关注的不良事件发生率有稍许不同，瑞帕妥单抗更少发生≥3级输注反应等不良事件，免疫原性更低。瑞帕妥单抗联合CHOP组，肺部炎症和间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗联合CHOP组。

图6. 瑞帕妥单抗+CHOP组肺部安全性优于R-CHOP组

抗CD20单抗药物联合靶向药物治疗淋巴瘤的进展

REVELANCE研究中纳入了未经治疗的CD20+晚期FL患者，比较利妥昔单抗+来那度胺（n=513）与利妥昔单抗+化疗（n=513）组的疗效，两组3年PFS和3年OS相当，均获得较好结局。安全性结局有所不同，无化疗方案贫血、疲劳、恶心等血液学毒性等明显较低，有化疗方案皮疹、腹泻等免疫调节药物独特的不良反应较高。8年长期随访结果显示PFS和OS分别为65%和98%，进一步证实了无化疗方案在老年R/R FL患者中有比较好的疗效。

图7. REVELANCE研究主要终点PFS和OS对比

另一项多中心、随机临床III期临床试验纳入了358例R/R FL和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）患者，分别用利妥昔单抗+来那度胺（n=178）对比利妥昔单抗+安慰剂（n=180）治疗12个周期（28天），治疗组的总体PFS显著提高，2年OS无显著差异（97% vs 87%），FL亚组中，治疗组OS显著优于安慰剂组（95% vs 86%，P=0.02）。

CLL方面，iLLUMINATE为多中心、非盲、随机III期临床试验，伊布替尼+奥妥珠单抗（n=113）对比苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗（n=116）治疗CLL/SLL患者，6个周期治疗后，伊布替尼组中位PFS显著高于苯丁酸氮芥组，30个月PFS分别为79%和31%。另一项多中心、开放标签、随机CLL试验为维奈托克+奥妥珠单抗对比苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗治疗CD20+有合并症的初治CLL患者（n=216），治疗24个月，维奈托克组的PFS显著高于苯丁酸氮芥组（88.2% vs 64.1%）,患者缓解率也显著更高，安全性在可控范围内。

此外，针对复发/难治CLL的 MURANO III期研究显示，维奈托克+利妥昔单抗相较于苯达莫司汀+利妥昔单抗的PFS和OS也显著更高。

图8. MURANO III期研究结果

华海应教授最后总结，继利妥昔单抗后，目前新的抗CD20单抗仅有奥妥珠单抗在惰性NHL和CLL患者上表现出疗效上的优势，但未在治疗晚期DLBCL患者中显示出优效性，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CR、PFS、OS等疗效数据相当，整体安全性相似，但间质性肺病和肺部炎症的发生率显著降低。抗CD20单抗联合靶向药物在一些惰性淋巴瘤治疗上，患者的PFS和OS都有显著提高。

“过去二十年淋巴瘤治疗最大的进展毫无疑问是抗CD20单抗的面世”，范磊教授谈道，瑞帕妥单抗在保证疗效的前提下，在肺部的安全性相较于利妥昔单抗有了非常大的提高，医生最担心的间质性肺炎和继发的肺部并发症方面，瑞帕妥单抗也更优越。“瑞帕妥单抗的上市切入了临床需求，保证了患者更高质量的生存，考虑到医保DRG付费，价格上的优势使其成为B细胞淋巴瘤更好的选择。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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