《2022血液大咖谈》第二十七讲|瑞帕妥单抗临床研究数据解读

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了荆州市中心医院梁艳教授担任主席，荆州市中心医院成延娟教授作为分享嘉宾，于12月1日在线直播分享了“瑞帕妥单抗临床研究数据解读”。

图1. 《2022血液大咖谈》第27期直播

淋巴瘤疾病负担

淋巴瘤发病率和致死率双高，是严重影响国民健康的恶性肿瘤，2020年发布的全球癌症流调数据显示，中国淋巴瘤发病率为6.9/10万，其中B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）发病率占比66%，弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）占所有B细胞淋巴瘤的一半。

图2. 淋巴瘤是严重影响国民健康的恶性肿瘤之一

最新全球疾病负担数据显示，过去20年，NHL发病率和死亡率、疾病负担呈上升趋势，如此严峻形势下，抗CD20单抗作为明星药物脱颖而出，有充分证据支撑，因为超过95%的成熟B细胞都表达CD20抗原，为诸多B细胞淋巴瘤提供了免疫治疗理想靶点，其安全性和靶向性都在临床中得到反复证实，是B细胞淋巴瘤治疗的一线诱导基石药物。

无论是2022年CSCO指南或NCCN指南，抗CD20单抗都被广泛推荐用于众多B细胞淋巴瘤亚型的一线诱导治疗，包括DLBCL、套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤等。

但即便有这么好的药物，中国淋巴瘤患者的5年生存率还远低于欧美等发达国家，成延娟教授指出，中国、印度等发展中国家生存率普遍小于50%，而与此同时法国、丹麦等欧美国家生存率已超过70%。虽然我国整体生存率有缓慢升高，但距离70%的生存率尚有不小的差距。报销受限是原因之一，最经典的CD20单抗利妥昔单抗（美罗华），医保虽然报销复发或耐药的滤泡中央型淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡淋巴瘤、CD20阳性DLBCL这3种淋巴瘤疾病，但支付不超过8周期，患者的维持治疗需自费。

图3. 中国淋巴瘤患者5年生存率堪忧

总体来看，我国抗CD20单抗的临床应用尚未普及，调研数据显示43%的淋巴瘤患者有误诊经历，从初诊到确诊最长需2.5个月，延误疾病早期诊断治疗。我国三线及以下城市人口占全国比重65%，但仅占利妥昔单抗使用量的20%。加之医院诊断能力不足、治疗能力有限、治疗理念不足、药物可及性低及范围、疗程、比例、流程等医保报销政策限制，属地化诊断和治疗任重道远，仍需大力推动。

图4. 多重因素限制淋巴瘤的属地化治疗

可喜的是继2019年利妥昔单抗生物类似药和2021年的奥妥珠单抗后，瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为国产抗CD20单抗家族新成员于今年8月获批上市，丰富了我国抗CD20单抗药物的选择，改变了中国淋巴瘤患者全部依靠进口产品的局面。

瑞帕妥单抗中国患者研究数据充分

从瑞帕妥单抗的结构来看，为人鼠嵌合的IgG1型抗CD20单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与原研药利妥昔单抗完全相同，不同的是在重链CH1区219位以人抗体天然序列缬氨酸代替丙氨酸，进一步降低了药物的免疫原性。

从2009年IND申请，到I、II、III期临床研究，从2019年12月NDA受理 , 再到22年8月获批上市，国产原研创新药瑞帕妥单抗的成功上市历经13年，有充分的中国患者数据，包括I期安全性研究，II期药代动力学研究，以及III期多中心随机对照疗效研究，提供了充分的中国人群参考数据。

其中，II期临床研究为多中心、随机、开放、阳性平行对照设计，比较瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20阳性NHL患者中的药效学、药代动力学和安全性。经治疗达到CR/CRu的CD20阳性B细胞淋巴瘤患者1：1分组，基线数据均衡，分别给药，观察12周，主要终点血清浓度-时间曲线下面积（area under curve, AUC）无显著差异，药代动力学（pharmacokinetics，PK）等效性成立，两组B细胞清除率接近，药效学（pharmacodynamics, PD）相似。

图6. II期临床研究结果

III期是随机多中心、受试者设盲、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验，CD20阳性初治DLBCL患者以2:1随机分为瑞帕妥单抗和利妥昔单抗组，基线特征均衡，3月/次随访直至首次给药后12个月或出现终点事件，主要终点独立影像学评估的客观缓解率（objective response rate, ORR）无统计学差异，次要终点无进展生存（progression free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）也无显著差异，整体安全性相似。亚组分析中，部分临床关注的不良事件发生率有些许不同，瑞帕妥单抗发生≥3级输注反应等不良事件发生率极低（1.7% vs 0.8%），且免疫原性更低，间质性肺病和肺部炎症的发生率方面，瑞帕妥单抗联合CHOP组也显著低于R-CHOP组。

上述瑞帕妥单抗III期临床研究数据成功发表于2021 ASH年会及《Hematological Oncology》杂志，证实瑞帕妥单抗联合CHOP方案可作为DLBCL患者治疗新选择。

图7. III期研究数据成功发表于2021ASH年会及Hematological Oncology

随着以瑞帕妥单抗为代表的抗CD20单抗药物的上市应用，成延娟教授期待未来抗CD20单抗药物可及性的扩大，可以进一步提升中国B细胞淋巴瘤患者的生存率，从现在的38.3%逐步提升至70%，最终使患者获益。

从能活着到可治愈，淋巴瘤治疗目标越来越高，梁艳教授认为治疗药物在提高疗效、减少不良反应的同时，也需考虑患者经济承受能力，国产抗CD20单抗为患者提供了更多的治疗机会，期待瑞帕妥单抗在真实世界研究中有同样亮眼的表现。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。