【Cancer Cell】最新！威尔康奈尔研究小组确定了转移性结肠癌的潜在治疗方法

导读：间充质结直肠癌 （mCRC） 是微卫星稳定的 （MSS），高度结缔组织增生，CD8 T 细胞被排除在基质外围，对免疫治疗耐药，并由肠上皮中低水平的非典型蛋白激酶 Cs （aPKC） 驱动。

根据威尔康奈尔医学研究人员的一项新研究，一种实验性疗法在临床前模型中显示出作为治疗结直肠癌的前景。该研究于12月15日发表在《Cancer Cell》杂志上。

研究背景

间充质结直肠癌约占所有结直肠癌的三分之一。靶向免疫疗法对这种癌症无效，因为肿瘤内部的环境阻止了杀死肿瘤细胞的免疫细胞。但是，由Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导的一个团队已经研究表明，一种叫做透明质酸的分子的积累是形成mCRC肿瘤的关键步骤。研究还证明，靶向透明质酸的实验性疗法可以缩小小鼠的mCRC样肿瘤。

该团队之前的一项研究表明，两种称为PKCz和PKCi的酶水平降低的患者更容易患上mCRC肿瘤，并且预后更差。当编码这些酶的基因在小鼠中被关闭时，动物会发展出mCRC样肿瘤。“这两种酶是守门人，”莫斯卡特博士说。“当它们丢失时，它会立即启动肿瘤形成。”

研究进展

研究已经揭示了驱动这种侵袭性结直肠癌的关键机制之一，我们正在为目前选择很少的患者提出一种潜在的治疗方法。

使用动物模型和肿瘤的单细胞分析，该研究表明透明质酸酶使肿瘤对免疫疗法敏感。该过程的第一步是透明质酸的积累，这在肿瘤形成之前就开始了。透明质酸吸引称为成纤维细胞的结缔组织细胞。这些细胞鼓励最具侵略性的肿瘤细胞的发展，并关闭免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

但在小鼠中，用一种称为透明质酸酶的实验性疗法治疗mCRC样肿瘤，该疗法分解透明质酸，缩小肿瘤并允许免疫细胞攻击肿瘤细胞。将靶向免疫疗法抗PD-L1和抗CTLA-4抗体与透明质酸酶相结合，几乎消除了已扩散到动物肝脏的mCRC肿瘤。Diaz-Meco博士解释说，这特别令人兴奋，因为肝转移在转移性结直肠癌患者中很常见，并且难以治疗。

研究小组还确定了可能有助于确定哪些转移性结直肠癌患者将从透明质酸酶治疗中受益的生物标志物。他们目前正在与临床合作伙伴合作开展临床试验。透明质酸酶作为胰腺癌治疗方法的临床试验表明，该药物是安全的，并且具有可控的副作用，但这种疗法对胰腺癌无效。

研究意义

该团队还在寻找防止转移性结直肠癌发生或传播的方法。他们希望了解在癌症发作之前守护酶是如何丢失的，以及他们是否能找到阻止透明质酸产生的治疗方法，以防止癌症转移或扩散。这种治疗可能对结直肠癌高风险患者特别有益，例如溃疡性结肠炎或炎症性肠病患者。如果可以通过去除透明质酸来阻止这个过程，可以防止肿瘤形成或扩散到肝脏，使其更容易治疗。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-12-preclinical-team-potential-therapy-metastatic.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610822005633?via%3Dihub

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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