《2022血液大咖谈》第二十六讲 抗CD20单抗治疗淋巴瘤的研究进展

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授担任主席，华中科技大学同济医学院附属同济医院周晓曦教授作为分享嘉宾，于11月24日在线直播分享了“抗CD20单抗治疗淋巴瘤的研究进展”。

图1. 《2022血液大咖谈》第26期直播

抗CD20单抗发展现状与展望

肿瘤治疗在近十几年来取得了长足的进展，从临床试验项目开展情况便可一窥端倪，其中进展最快的是B细胞淋巴瘤，自2005年起临床试验数目逐年增加，2016年出现小高峰，呈急速上升态势，突破很多，进展喜人。其中靶向治疗药物研究占比最多，其次为免疫治疗药物，尽管大量靶向小分子、免疫药物不断涌现，新靶点、治疗技术持续翻新，CD20依然是B细胞淋巴瘤临床实践和实际研究中最多的靶点，B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL），尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是试验最多的病理类型。

图2. 中国抗淋巴瘤药物临床试验开展情况

抗CD20单抗上市的二十多年来，已成功应用于类风湿性关节炎、免疫性血小板减少性紫癜等多个疾病领域。因95%以上的成熟B细胞表达CD20抗原，为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供免疫治疗理想靶点，其作为B细胞淋巴瘤一线诱导治疗基石药物，其安全性和靶向性都在临床中得到反复证实。

图3. 抗CD20单抗已成功用于多个疾病领域

未来抗CD20单抗的发展将持续致力于合理的药物组合来提高肿瘤疾病控制，限制疾病复发和耐药，遵循的探索策略包括但不限于通过技术变革增加单克隆抗体效能，单克隆抗体联合克服耐药，联合其它肿瘤特异性靶向制剂BTKI、PI3KI等增加肿瘤细胞死亡，联合toll样受体激动剂、STING激动剂等改变肿瘤微环境等。

抗CD20单抗药物治疗淋巴瘤的进展

自1977年美国FDA批准利妥昔单抗用于B细胞淋巴瘤的治疗后，患者的治疗效果得到显著提升，对比利妥昔单抗，目前FDA已批准上市或研发中的抗CD20单抗中，上市的奥法木单抗补体依赖的细胞毒性（complement dependent cytotoxicity, CDC）效应更强，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）作用相似，奥妥珠单抗ADCC/ADCP效应非常强，直接杀伤作用强。乌妥昔单抗目前还在慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）II/NHL III期研究中，ADCC有很大幅度提升，同时CDC和直接杀伤作用与利妥昔单抗相当，在后续临床实验中的表现值得期待。

图4. 瑞帕妥单抗是B细胞淋巴瘤一线诱导治疗基石药物

图5. 瑞帕妥单抗中国患者数据充分

一些已有研究中，奥妥珠单抗联合化疗治疗CLL患者的无进展生存（progression free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）显著优于利妥昔单抗联合化疗，GALLIUM研究结果显示，在初治FL患者中，奥妥珠单抗联合化疗，PFS显著优于利妥昔单抗联合化疗，在复发FL患者中PFS相当，没有优效性差异。另外一项GAINED III期头对头研究结果显示，与利妥昔单抗联合化疗相比，奥妥珠单抗联合化疗治疗晚期DLBCL患者，在PFS和OS未能显示出优效性差异，究其原因与小B淋巴瘤细胞表面CD20抗原表达密度低于DLBCL有关，彰显出其独特优势。

利妥昔单抗于世纪之初在我国上市，直到2019年利妥昔单抗生物类似药上市打破了中国淋巴瘤患者长期依靠进口药的局面，更令人鼓舞的是瑞帕妥单抗（ripertamab）于近日在国内上市，进一步丰富了抗CD20单抗药物的选择，提高了药物可及性。从瑞帕妥单抗的结构来看，氨基酸序列采用了人抗体天然序列，在重链CH1区219位有以缬氨酸代替丙氨酸，进一步降低了抗体的免疫原性。从I期剂量爬坡，关注安全性，到II期PK、PD药代动力临床前研究，进一步扩展到III期，验证安全性和有效性，瑞帕妥单抗有充分的中国患者数据。

具体来看，II期的随机多中心、开放、阳性平行对照试验比较了瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20阳性NHL患者中的PK，PD和安全性，1：1随机分组，观察12周，主要终点AUC无显著差异，PK等效性成立，PD相似。

III期是随机多中心、受试者设盲、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验，CD20阳性初治DLBCL患者以2:1随机分为瑞帕妥单抗和利妥昔单抗组，随访期3月/次直至首次给药后12个月或出现终点事件，主要终点独立影像学评估的客观缓解率（objective response rate, ORR）无统计学差异，次要终点PFS、OS也无显著差异，整体安全性相似，部分临床关注的不良事件发生率有稍许不同，瑞帕妥单抗更少发生≥3级输注反应等不良事件（1.7% vs 0.8%），且免疫原性更低。

图6. 瑞帕妥单抗III期临床研究概览

抗CD20单抗药物联合靶向药物治疗淋巴瘤的进展

抗CD20单抗在联合靶向药物治疗淋巴瘤方面同样有很多进展。首先是利妥昔单抗联合来那度胺治疗晚期FL的多中心、国际型、随机、开放标签，III期RELEVANCE研究，研究纳入1030例未经治疗的CD20阳性FL患者（1至3a级），接受利妥昔单抗+来那度胺（n=513）治疗，随后接受利妥昔单抗维持治疗。治疗120周时，已确认或未确认的完全缓解的发生率相似，有化疗组和无化疗组分别为48%和53%（P=0.13），3年PFS分别为77%和78%，3年OS均为94%，结果相当，两组均获得较好结局。安全性方面，两个方案结局不同，无化疗方案贫血、疲劳、恶心等血液学毒性等明显较低，另一方案皮疹、腹泻等免疫调节药物独特的不良反应较高。8年长期随访结果显示PFS和OS分别为65%和98%，进一步证实了无化疗方案在FL中有比较好的疗效。

图7. RELEVEANCE研究主要结果

临床III期方面，一项多中心、随机、III期试验中，纳入了358例复发/难治FL和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）患者，分别用利妥昔单抗+来那度胺（n=178）对比利妥昔单抗+安慰剂（n=180）治疗12个周期（28天），治疗组相较于安慰剂组，总体PFS显著提高，2年OS无显著差异（97% vs 87%），FL亚组中，治疗组OS显著优于安慰剂组（95% vs 86%，P=0.02）。

在CLL领域有多中心、非盲、随机III期iLLUMINATE试验，纳入229例初治CLL/SLL患者，伊布替尼+奥妥珠单抗（n=113）对比苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗（n=116）治疗CLL/SLL患者，治疗6个周期，伊布替尼组中位PFS显著高于苯丁酸氮芥组（P＜0.0001），30个月PFS分别为79%和31%，严重不良事件分别为58%和35%。

另一项多中心、开放标签、随机CLL试验为维奈托克+奥妥珠单抗对比苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗治疗CD20阳性有合并症的初治患者，治疗24个月，维奈托克组的PFS的K-M估计值显著高于苯丁酸氮芥组，分别为88.2%和64.1%，前者的患者缓解率也显著更高，安全性在可控范围内。所以基于目前临床研究结果，维奈托克+奥妥珠单抗方案是CLL治疗专家共识的优先推荐方案。此外，针对复发/难治CLL的 MURANO III期研究显示，维奈托克+利妥昔单抗治疗的PFS和OS也显著更高。

周晓曦教授指出，继利妥昔单抗之后，目前新的抗CD20单抗仅有奥妥珠单抗在惰性NHL和CLL患者上表现出疗效上的优势，最新的研究中奥妥珠单抗治疗晚期DLBCL患者与利妥昔单抗相比，未能显示优效性。抗CD20单抗联合靶向药物治疗的研究结果显示，在一些惰性淋巴瘤的治疗上患者的PFS和OS有显著提高，这也是未来临床继续探索的内容。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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