Nature子刊：复旦孙爱军/葛均波/宋振举团队确定缺血性血管疾病的潜在治疗靶点

导读：调节性T细胞(Treg)在周围动脉疾病的重要代偿机制新生血管中起重要作用。G蛋白偶联受体174 (GPR174)是Treg功能和发育的调节因子，其在血管新生中的作用尚不明确。

2022年12月6日，复旦大学孙爱军，葛均波及宋振举等合作在《Nature Communications》 发表了研究论文，该研究表明Tregs中GPR174的遗传缺失增强了后肢缺血后小鼠的血流恢复。GPR174缺乏症上调Tregs中的双调蛋白表达，从而增强内皮细胞功能并减少促炎巨噬细胞极化和内皮细胞凋亡。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35159-8

研究背景

01

越来越多的研究表明，除了免疫抑制作用外，Tregs还通过分泌生长因子促进组织稳态和再生。此外，缺血组织中的Treg浸润已被证明增加，这反过来又减轻了促炎反应并增强了血管生成，GPR174是一种GPCR，主要在Tregs和其他淋巴细胞群中表达。

其他研究表明，GPR174缺陷的Treg与自身免疫性脑脊髓炎和败血症引起的肺损伤的严重程度降低有关，这可能归因于GPR174是Treg增殖和功能的负调节因子。这些研究进一步表明，Tregs在调节血管生成方面的功能可能部分由GPR174介导。

研究过程

02

研究人员观察到 Gpr174?/Y小鼠在HLI后表现出减少的缺血损伤，这归因于改善血流恢复，增强血管重塑和血管生成，以及减轻内皮细胞凋亡。使用适应性转移实验，GPR174缺陷的Treg在缺血后对肌肉组织具有保护作用。GPR174已被确定为Gαs依赖性受体，可提高cAMP水平并增加PKA活性，从而抑制幼稚T细胞活化18.此外，研究表明，cAMP/PKA信号通路抑制EGR1的核易位和磷酸化。然而，GPR174是否调节Tregs中的EGR1核定位仍然未知。

研究者使用RT-qPCR和免疫荧光分析确定了GPR174和EGR1之间的关系。对潜在机制的进一步研究表明，GPR174/Gαs 信号传导增加了 cAMP 水平和 PKA 活性，从而负调节 Treg 中的 EGR1 核积累。这有助于这些细胞中的AREG下调，导致HLI后血管生成减少并延迟血流恢复。

研究意义

03

在本研究中，使用后肢缺血（HLI）小鼠模型研究了GPR174在血流恢复中的作用，证明Tregs中的GPR174缺乏症通过促进AREG分泌来减轻炎症反应并改善内皮细胞增殖和存活。此外，研究发现早期生长反应蛋白1（EGR1）作为提高AREG表达的转录因子，还确认GPR174与Gαs相互作用，通过触发cAMP/PKA活性来抑制EGR1的核定位。

综上，研究数据证明了GPR174在调节缺血性损伤后的炎症和内皮细胞存活方面的关键作用，并确定TregGPR174是治疗缺血性血管疾病（如PAD）的潜在治疗靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35159-8