Nature子刊：华西医院揭示肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞的异质性和可塑性

导读：癌症相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境(TME)的主要组成部分，影响癌症的特征，但目前尚未有系统的研究来揭示它们在不同癌症中普遍存在的特征。最近，有研究团队在单细胞分辨率下对癌症中CAFs及其亚型进行了系统研究，强调了CAFs在癌症生物学中潜在的异质性和可塑性。

2022年11月4日，四川大学华西医院罗晗、许恒团队与韩国光州科学技术学院Jihwan Park团队在Nature Communications上联合发表了题为“Pan-cancer single-cell analysis reveals the heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment”的研究论文。该研究对10种实体癌的226个样本进行泛癌分析，以单细胞分辨率分析TME，揭示了异质性 CAFs 的共性/可塑性。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34395-2

研究背景

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与恶性细胞一样，异质性肿瘤微环境（TME）复合材料也是肿瘤的重要组成部分。它们与恶性细胞相互作用，形成癌症的特征。TME中存在不同类型的非恶性细胞，主要包括成纤维细胞、免疫细胞(如骨髓细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)和内皮细胞。先前的研究强调了TME在癌症的生物学能力中不可或缺的作用，如肿瘤进展、治疗耐药性、血管生成诱导和转移。

在所有类型的基质细胞中，成纤维细胞是TME的主要成分，而癌症相关成纤维细胞(CAFs)在癌症中发挥着显著的肿瘤支持作用。除了直接与恶性上皮细胞相互作用外，CAFs还能产生“肿瘤许可型”TME，包括诱导正常成纤维细胞激活为CAFs、促进内皮细胞血管生成、招募髓样细胞以及免疫抑制T细胞。因此，CAFs通过与其他TME成分相互作用在塑造TME中发挥关键作用，显示出了其作为预后因子和治疗靶点的潜在价值。最近的研究已经明确了CAFs的各种亚型，但CAFs的确切起源仍有争议，其缺乏普遍的表征阻碍了临床实践中的CAFs靶向治疗。

近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的发展为研究细胞状态波动和细胞可塑性强度提供了机会。癌细胞和 TME 的特征已在多种类型的癌症中进行了分析，揭示了单细胞分辨率下不同组分癌症样本的异质性。最近还有一些基于scRNA-seq的泛癌症研究，在可控偏倚下分析细胞数量，展示了TME细胞的普遍特征。然而，这些泛癌研究只关注免疫细胞的特性，忽略了不同细胞成分之间的相互作用。

研究概述

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为了分析实体癌的TME景观，研究人员编译了10种常见实体癌类型的单细胞转录图谱。经过严格的质量控制和过滤，共纳入了来自226个样品的855，271个细胞，无监督聚类共产生34个TME相关簇。根据不同细胞类型的典型标志物，这些簇被分为5种主要细胞成分，包括成纤维细胞，淋巴细胞，髓系细胞，内皮细胞和浆细胞。

通过基于CellphoneDB的分析，研究人员发现，在TME中，成纤维细胞、内皮细胞和髓系细胞之间的串扰占主导地位，而在肿瘤/邻近样本中，无论组织类型如何，成纤维细胞与其他TME成分的相互作用最为频繁。这表明成纤维细胞在癌症生物学中可能通过与其他TME成分的交流发挥重要作用。

研究团队将所有癌症类型的CAFs汇集在一起，以探索CAFs可能的激活过程。进化轨迹显示，主要的CAFs来源于NFs（正常组织），并演化为不同的分化状态，这些状态可能对TME产生不同的影响。主要的CAF类型的激活轨迹分为三种状态，表现出与其他细胞成分的不同相互作用，并与免疫治疗的预后有关。

此外，小部分的CAF成分代表了其他TME成分(如内皮细胞和巨噬细胞)的替代来源。尤其是，广泛存在的内皮-间充质转变CAF，可能与近端SPP1+肿瘤相关的巨噬细胞相互作用，与内皮-间充质转变和生存分层有关。

研究总结

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总之，这项研究系统地描述了各种癌症中CAFs的特征，不仅提供了CAFs的可能起源，而且强调了CAFs在免疫治疗结果和预后中的不同状态。虽然需要进一步的实验验证来确定每个CAF簇的功能作用和CAFs的不同起源，但研究人员表示，对CAFs的泛癌症研究可能会促进未来CAFs靶向治疗的发展和应用。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34395-2