亟待攻克的大山：2022阿尔茨海默病研发现状盘点及解决方案

阿尔茨海默病是迄今为止最常见的老年痴呆症，全世界的痴呆患者超过4500万人。然而，目前仍然缺乏有效的对因治疗方法，9月21日是阿尔茨海默病日，本文将盘点2022阿尔茨海默病的研发现状及难点、痛点，并进一步探讨可行的解决方案。

1 阿尔茨海默病药物研发难点

阿尔茨海默病（AD）是一种导致痴呆的进行性神经退行性疾病，预期寿命的延长导致与衰老相关的疾病（包括痴呆症）的患病率急剧上升，使得AD成为迄今为止最常见的老年痴呆症。

据估计，全球痴呆症患者人数将从2019年的57.4万例增加到2050年的152.8万例1，使痴呆症成为全球最大的公共卫生挑战之一。过去20年，中国已进入老龄化社会。2020年第七次全国人口普查显示，60岁以上人口2.64亿人，占总人口的18.7%2。因此，痴呆症尤其是AD患者拟将在中国迅速增加。在65岁人群中AD的患病率为3.21%3，目前中国有超过700万的AD患者。AD往往病程较长，不可逆且致残率高，有多种合并症，需要长期护理。

因此，AD给社会和家庭带来了沉重的经济负担。基于2015年全球用于痴呆症的费用为9575.6亿美元，预估到2030年将达到2.54万亿美元，到2050年将达到9.12万亿美元4。

在过去的15年里，该领域取得了重大进展，AD诊断已从基于症状和体征的综合征，转变为基于疾病病理特征的生物标志物构建：β淀粉样蛋白沉积、病理性tau蛋白和神经变性。此外，也已经确定了散发性AD的许多遗传风险因素，从而能够进一步了解该疾病的分子基础。

然而，AD药物的研发仍具有许多难点，使得其失败率很高：99%的试验显示药物-安慰剂没有差异。这种低成功率阻碍了对AD药物开发的投资热情，并延迟了新治疗方法的可及性。

① 病理生理机制尚不明确

研发失败的原因是多方面的，但其中最核心的因素是学界仍然未能充分理解AD病理生理和药物作用机制，缺乏真正有效的分子筛选进入临床。对AD发病机制、疾病的多因素病因和复杂的病理生理学、AD缓慢进展的性质以及老年人群中发生的高水平合并症的研究不足也制约了药物研发的脚步。

② 高昂的成本

临床试验环境中还存在进一步的挑战，因为在大脑内发生相当大的变化之前，标志性的临床症状并不明显，最合适的结果评估方法尚未得到广泛认可，难以建立和协调全球临床试验。

相较于其他适应症，识别和招募AD患者参与临床研究的时间和成本耗费巨大。一部分药物失败的原因可能是，研究早期为了努力减少副作用的发生而降低了剂量，使得最终进入III期的选定剂量低于有效剂量。

对于疾病修饰治疗(disease-modifying therapy, DMT)，在完成临床前开发之后，I期大约需要13个月，II期大约需要28个月，III期大约需要51个月，紧接着是约18个月的监管部门审查。加上临床前研发，总研发时间达到160个月（9年以上）。在当前环境下，为AD开发单个DMT产品的成本估计为57亿美元。

2 阿尔茨海默病研发成功的可能解决方案

针对多种疾病的药物开发项目的研究表明，多个重要策略的集合能够降低风险，并增加药物开发的成功可能性。这些经验包括：正确的靶点、正确的药物、正确的生物标志物、正确的参与者和正确的试验。

Figure 1: Solutions for successful AD development

Different progression stages and biomarkers of AD

1. 正确的靶点保证AD治疗干预的适当生物过程

2.正确的药物必须具有充分了解的药代动力学和药效学特征、穿透血脑屏障的能力、在动物身上证明的功效、在I期确定的最大耐受剂量和可接受的毒性

3.正确的生物标志物包括参与者选择生物标志物、目标参与生物标志物、支持疾病改变的生物标志物和用于副作用监测的生物标志物

4.正确的参与者取决于对AD阶段（临床前、前驱期、痴呆）的识别，因为这将区分出疾病的严重程度和药物机制

5.正确的试验指的是一项进行良好的试验：在适当的时间段内收集适当的临床和生物标志物结果，能够检测具有临床意义的药物-安慰剂差异，并预测全球多中心开展过程中种族差异所带来的疗效异质性。

Figure 2: Different disease progression stages

and biomarkers of AD

AD不同疾病阶段和受试者相应的认知和生物标志物状态：A，淀粉样蛋白异常；T，tau异常；N，神经变性

3 阿尔茨海默病的研发现状

① 概述

截至2022年1月25日，172项AD临床试验中有143种药物。覆盖管线包括31种药物在47项III期试验中，82种药物在94项II期试验中，30种药物在31项一期试验中5。DMT占试验药物总数的83.2%；对症改善认知治疗占9.8%；治疗神经精神症状的药物占6.9%5。

AD研发涉及的靶点覆盖了几乎所有CADRO类别，提示目前靶点集中度相对分散。管线中37%的候选药物是已批准用于其他适应症的药物适应症拓展。系统预计总共需要超过5万名参与者来满足所有当前正在进行的临床试验的招募要求5。

Figure 3: 2022 Azheimer's Drug

Development Pipeline

Source：Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022.Alzheimers Dement (N Y). 2022;8:e12295.

上述图表显示了AD药物的研发管线情况：内环显示位于III期临床阶段的候选药物；中环显示位于II期临床阶段的候选药物；外环显示位于I期临床阶段的候选药物。

饼图颜色展示了大致的作用机制类型：绿色区域的是改善疾病的生物制剂；紫色是改善疾病的小分子；橙色是针对认知增强或行为和神经精神症状。

图标的形状显示试验的人群：上三角标为健康受试者；圆形为存在前驱症状或轻度痴呆；正方形为轻度到中度痴呆；五边形为重度痴呆。

图标颜色显示基于CADRO的类别，其中“其他”类别包括在试验中具有三个或更少代理的CADRO类别。

② 研发投入

针对与散发性AD遗传风险变异相关的分子途径，临床前干预的研发投入较临床阶段干预的更多。这些包括载脂蛋白E(ApoE)和脂质、溶酶体/内体靶标和蛋白质稳态。

针对这些新靶点开发了更多传统的治疗方式，而针对淀粉样蛋白β和tau等更传统的靶点，行业正在开发更多新的治疗方式，例如基因疗法和酶治疗。β淀粉样蛋白靶向治疗在临床前开发中的百分比（19.2%）甚至高于临床开发中的百分比（10.7%），这表明从针对β淀粉样蛋白的干预措施的多样化尚未实现。炎症是临床前和临床开发中第二大热门靶标。

Figure 4: Mechanisms of action of agents in Phase 3

Source：Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022.Alzheimers Dement (N Y). 2022;8:e12295.

Figure 5: Mechanisms of action of agents in Phase 2

Source：Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022.Alzheimers Dement (N Y). 2022;8:e12295.

Figure 6: Mechanisms of action of disease modifying agents  in all phases of clinical trials grouped according to the Common Alzheimer's Disease Researech Ontology (CADRO)

Source：Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022.Alzheimers Dement (N Y). 2022;8:e12295.

③ 生物标志物

AD药物开发渠道在靶点和治疗方式方面正在多样化，为了进一步推进AD药物开发，需要针对与AD遗传风险因素相关的疾病机制的新型伴随诊断，用于临床试验中的患者分层和治疗效果评估。其中，生物标志物在AD试验的患者筛选及识别过程中发挥着越来越重要的作用。

举例来说，donenemab的II期试验使用tauPET来定义人群，需要存在tau但没有高水平的tau丰度。几乎所有符合tauPET标准的参与者都有阳性淀粉样蛋白成像；符合tauPET标准而非淀粉样蛋白PET标准的个体的不一致率仅为0.9%。这支持了以下观察结果：中等水平tau的存在高度预测淀粉样斑块负荷。血浆p-tau与淀粉样蛋白PET高度相关，并被用于识别一些AD试验的参与者。如果得到证实，预计使用p-tau来识别AD试验的个体将简化和加速AD试验的招募。

④ 研究设计

在研究设计方面，复合结局的使用增加是显而易见的。这种趋势在早期AD试验（由AD引起的轻度认知障碍和轻度AD痴呆）中尤为明显，这一阶段的许多试验都使用临床痴呆评分(CDR-SB)作为主要终点。

II期试验使用了更多样化的主要临床结果测量方式：lecanemab的II期试验使用了阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)——一种使用CDR的所有项目以及MMSE和阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)的元素分析方法，作为研究的贝叶斯剂量寻找部分的指导及研究的主要终点。

Donanemab的II期试验使用了由ADASCog组成的综合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)-13和阿尔茨海默病合作研究(ADCS)仪器日常生活活动(iADL)量表作为主要临床结果测量。如果设计合理、解释得当，复合终点可提供更高的测量效率，并有助于以更小的样本量得出疗效结论。

结 语

众所周知AD是亟待攻克的大山，而目前临床试验中评估了许多潜在的治疗方法——遗憾的是，目前上市的药物仅可暂时改善记忆和思维问题，治标不治本。有策略的药物开发计划将增加成功的可能性，降低与AD药物开发相关的风险，增强吸引投资的能力，并使有效的新疗法更快惠及广大的AD患者。

参考文献

1.Collaborators GBDDF. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022;7:e105-e125.

2. Main data announcement of seventh national census, 2021. Available at: http://www.stats.gov.cn/xxgk/sjfb/zxfb2020/202105/t20210511_1817200.html

3.Jia J, Wang F, Wei C, Zhou A, Jia X, Li F, Tang M, Chu L, Zhou Y, Zhou C, Cui Y, Wang Q, Wang W, Yin P, Hu N, Zuo X, Song H, Qin W, Wu L, Li D, Jia L, Song J, Han Y, Xing Y, Yang P, Li Y, Qiao Y, Tang Y, Lv J and Dong X. The prevalence of dementia in urban and rural areas of China. Alzheimers Dement. 2014;10:1-9.

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