《2022血液大咖谈》第二十讲| 专家详解高风险弥漫性大B细胞淋巴瘤的精准诊疗

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了河南省肿瘤医院周可树教授作为主席，河南省人民医院姜丽教授作为分享嘉宾，于9月8日在线直播分享了“高风险DLBCL精准诊疗之路”。

图1: 《2022血液大咖谈》第20期直播

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）在中国是血液科发病率首位的非霍奇金淋巴瘤，其新发比例及肿瘤负担都较重。自上世纪抗CD20单抗面世以来，非霍奇金淋巴瘤这类淋巴造血系统疾病研究在近二十年突飞猛进，尤其是高度异质性的DLBCL。可喜的是50-60%患者可通过标准免疫化疗获得治愈，但有些高危因素的患者并不能通过标准R-CHOP方案得到治愈，仍需进一步分层，这也是DLBCL治疗最关键、最难的问题。分层治疗高居目前研究最前沿，伴随近年来的临床经验、分子生物学和遗传学进展，结合2022年EHA热点，姜丽教授带来了高风险DLBCL的精准诊疗之路。

识别高风险人群的工具

DLBCL是一类高度异质性疾病，临床常根据IPI（淋巴瘤国际预后评分）、细胞来源、基因分类、FISH检测识别高危人群，也可根据ctDNA和中期PET等来指导预后及监测疗效。

其中不同版本IPI在依据风险预测5年总生存（overall survival, OS）方面，1993年首版对高危和中高危患者的预测分层不够清晰（58% vs 46%），2014改良的NCCN-IPI对二者分层有明显差异（57% vs 31%），但样本局限于老年患者，2017年GELTAMO-IPI的分层优势明显（52% vs 22%）,但对其它组分层较差。总体可根据患者具体情况进行准确分层，是非常好的评分系统。

图2: 不同版本IPI评分模型在DLBCL中的应用

姜丽教授随后指出，从传统的患者年龄结合Ann-Arbor分期、血清β2微球蛋白、ECOG评分,、结外侵犯和LDH来看，一些生物学因素也与预后相关，但尚未纳入一个有效的预后指标，包括现在比较看重的细胞起源、双/三打击MYC重排、增殖指数和TP53突变等。

基因分类方面，根据DLBCL细胞来源，因生发中心B细胞样（GCB）亚型对CD20更敏感，其预后相较活化B细胞（ABC）型更好，GOYA研究显示，ABC型与GCB型相比，3年无进展生存（progression-free survival, PFS）降低15%~20%。

分子遗传方面，FISH检测可进一步将患者分层。2016WHO修订版根据是否有MYC断裂重排定义单（MYC阳性）、双（MYC、BCL2或BCL6阳性）及三打击（MYC、BCL2、BCL6均阳性），同时定义诊断为DLBCL患者免疫组化MYC和BCL2表达分别≥40%和50%为双表达，多见于非生发中心来源，与不良预后有关。目前公认伴有双、三打击MYC重排的患者预后不良，与未发生MYC重排的DLBCL患者相比，MYC双打击型患者的PFS和OS较低。

姜丽教授谈到，上述双、三打击都牵涉到MYC基因，实际中MYC驱动导致肿瘤（MYC-driven cancer）在免疫监察、细胞分化、增殖，黏附、增殖等方面都有参与。临床已有数据证明，双、三打击淋巴瘤被WHO归类为“伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤”，预后很差。目前也有一些预后不好的伴MYC重排的临床研究，例如DA-EPOCH-R治疗伴MYC基因重排的DLBCL（n=53, 治疗6周期，中位随访55.6 mo），4年OS率为76.7%；R-CHOP+来那度胺治疗伴MYC基因重排的DLBCL患者2年OS率为73%（n=82, 6周期，21d/周期，中位随访25.4月）。 一项自体造血干细胞移植研究显示移植并不能克服伴MYC重排不良预后，另一项强化免疫化疗，包括R-DA-EPOCH和R-HyperCVAD/MA交替方案，相比R-CHOP也不能克服伴MYC重排不良预后。令人欣喜的是CAR-T在高危DLBCL一线治疗后客观缓解率（objective response rate, ORR）可达89%（n=37, 双/三打击，IPI评分4/5，R-CHOP(48%),DA-EPOCH-R(45%)，CAR-T(Axi-cell)，中位随访15.9 mo）。

图3：CAR-T在高危DLBCL一线治疗后取得可喜的客观缓解率

姜丽教授总结，虽然在MYC重排方面进行了一些尝试，但其指导临床实践尚有不足，需要重新定义高风险人群，制定新的治疗策略。

图4：MYC重排在危险分层方面作尚用有限

通过基因分型，哪些因素会影响疾病进展？姜丽教授表示跟目前的治疗手段也有关系。DLBCL作用机制复杂，肿瘤微环境，NF-κB/PI3K等相关致癌/抑癌通路、MYC88等相关基因表达情况、凋亡通路等都会通过不同途径导致疾病的异质性，生物学治疗靶点的正确选择是影响疾病进展的因素。

图5：影响DLBCL进展的因素

随着分子生物学进展，最新基因组分析表明，新DLBCL分类可能更好的定义不同的生物特征。依据淋巴瘤基因测序也可进行基因分型，不管是四分类、七分类，还是现在主流的五分类，都可通过基因测序将DLBCL分型：MCD型包含MYD88、CD79β、BTG1等突变，其预后差或适中，A53型有TP53突变，表明预后较差，BN2亚型则常有NOTCH2、BCL6等突变，预后适中，EZB和ST2亚型一般预后良好。

二代测序如何帮助解决分子异质性问题

如何通过二代测序（next generation sequencing, NGS）解决分子异质性问题？通过NGS进行基因分型面对很多问题，姜丽教授从四方面做了阐述。首先没有非常好的、统一的依据，目前主流是通过前期数据收集把基因集群分为各个亚群，根据突变频繁度和分类准确度分为7种亚型，例如EZB型中可见MYC基因，与MYC双打击有重叠，ST2被分到C4亚型，与JAK/STAT GCB亚型，PMBCL/NLPHL类似重叠。

图6：影响DLBCL进展的因素

其次，基因分型并不适用于所有患者，其最大的可变性来源是患者是否被分类，而不是分到哪一类。再次，关于预后，英国HMRN注册研究预后分析中，RCHOP减毒方案（n=690）和RCHOP方案（n=579），显示MYD88集群患者的预后显著较差，相比之下，SOCS1/SGK、BCL2和TET2/SGK集群患者表现更优，显示了患者分类的重要性。ST2风险较高，N1和MYC风险较低但患者占比少，所以相对比较基因亚型，IPI仍然是有用的预测因素，基因亚型的价值是判断生物学价值，不是预后。

图7：患者分类对预后的重要性

最后，NGS能否能指导最佳治疗方式选择？答案是尚不可以，因为许多没有大量临床试验的“流行治疗”作为标准治疗的效果并不好，需要前瞻性生物学临床研究和更多临床前亚组分类能力，但一些特定亚型的反应相关数据是令人鼓舞的。例如著名的Phoenix研究——Ibrutinib联合R-CHOP治疗NGC（non-germinal center，非生发中心）-DLBCL的随机II期试验，发现不同的基因亚群对生物靶向药物的反应不同，MCD亚型对Ibrutinib反应最好，无事件生存时间（event-free survival, EFS）获益更大，所以可指导不同等级高危DLBCL的下一步用药。

图8：Phoenix研究显示MCD亚型对Ibrutinib反应最好

目前常规开展NGS实践中面临样本是否合格、新鲜标本运输、测序平台技术差异这些挑战的同时也存在明显优势，在克服常规NGS可行性和技术性问题后，依据实验和真实世界数据库建立分子学知识体系，进行科学探索，了解药物有效性和耐药性机制，可以选择更加有效的高危DLBCL分层治疗方式，克服了以往复发难治疾病经基因检测后才能得到有效治疗的弊端。

姜丽教授最后总结道，DLBCL具有高度异质性，进一步认识到这种异质性对DLBCL的治疗进展至关重要，目前识别高风险人群工具IPI评分、DLBCL分子亚型、FISH 检测等具有局限性。明确基因亚型是解决异质性的基础，NGS将是一个指导方向，但需要在更多的临床探索中寻找答案。

周可树主席点评

本次大咖谈主席周可树教授点评道，DLBCL这种高度异质性疾病一定要进行危险度分层，从传统的IPI评分，到结合双打击、重排等一些生物学因素，都有助于对患者进行危险度分层。更进一步随着对NGS基因分型的应用，精准诊断取得更精准的分层。对DLBCL治疗上的探索，尤其是一线RCHOP基础上联合新药的探索，在DLBCL分子发病机制更深入研究前提下的探索，例如联合 BTK抑制剂，其它新药西达本胺、PD-1、来那度胺等的探索从未停歇，也获得了一些初步成果。但是异质性疾病加之NGS技术的局限性，限制了其在临床上进一步的验证。总而言之，对疾病认识越发深刻，技术也在不断进步，但无论如何都离不开以CD20单抗为基础的免疫化疗，CD20是初诊、复发难治患者治疗的基石，在该药物的基础上可以联合化疗，联合靶向药物，联合免疫治疗，等等。“我们期待对疾病更深入的认识，更多的检测治疗手段来进一步提高DLBCL的治愈率”。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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