【Nature子刊】乳酸盐可不是代谢废物！它能增强抗肿瘤免疫的有力证据来了！

导读：乳酸盐是葡萄糖分子糖酵解代谢产生的关键代谢物，同时也是许多细胞的主要碳燃料来源。在肿瘤免疫微环境中，由于被糖酵解的副产物酸性质子混淆，乳酸盐对癌症和免疫细胞的影响难以辨认。最近有研究表明，乳酸盐能够增加CD8+T细胞的干性，以增强抗肿瘤免疫。

9月6日，德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在Nature Communications上发表了一篇题为“Lactate increases stemness of CD8+T cells to augment anti-tumor immunity”的研究论文。该研究结果为乳酸盐在抗肿瘤免疫中的内在作用提供了证据，并有望推进癌症免疫治疗。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32521-8

研究背景

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最近，人们正广泛研究代谢物和代谢过程在调节免疫功能方面的作用。各种代谢物（如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸）与免疫信号通路协同，控制免疫细胞功能和分化。代谢重编程正在成为增强免疫功能和免疫治疗结果的新治疗原则。

乳酸盐一直被认为是骨骼肌在运动过程中碳水化合物发酵或无氧糖酵解产生的代谢废物。一个多世纪前，Otto Warburg就注意到，癌细胞即使在氧气存在的情况下也能迅速产生乳酸，这一过程被称为有氧糖酵解。

已有文献报道，乳酸在糖酵解性肿瘤中具有免疫抑制功能。最近对肺癌患者的研究表明，乳酸盐可以被癌细胞用作一种能量来源。进一步的研究表明，乳酸盐可以取代葡萄糖成为包括免疫器官在内的大多数组织的主要碳燃料来源。目前，尚不清楚乳酸对CD8+T细胞免疫功能的影响。

多种肿瘤模型中，乳酸通过CD8+T细胞促进抗肿瘤免疫

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为了阐明乳酸盐对抗肿瘤免疫反应的作用，研究人员用皮下注射乳酸钠溶液治疗荷瘤小鼠，并使用葡萄糖溶液作为对照。结果显示，乳酸盐治疗显着抑制了肿瘤生长，相比之下，葡萄糖的作用较小。

乳酸盐通过CD8+T细胞增强抗肿瘤免疫。

研究人员继续在肿瘤微环境中的三个主要免疫细胞群（CD8+T细胞，CD4+T细胞和巨噬细胞）上测试免疫细胞依赖性。其中，只有CD8+T细胞的阻断消除了乳酸盐的抗肿瘤作用。这表明，乳酸盐通过CD8+T细胞促进抗肿瘤免疫。

而后，研究人员使用单细胞RNA测序分析了多个肿瘤模型，以探索乳酸盐增强抗肿瘤免疫的T细胞免疫微环境。他们发现，乳酸盐治疗显着增加了浸润CD8+T细胞细胞的肿瘤总数。

乳酸盐治疗增加肿瘤中干细胞样CD8+T细胞数量

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为了研究乳酸对不同CD8+T细胞亚型的影响，研究人员利用Monocle 2拟时序分析分析了肿瘤浸润CD8+T细胞的分化轨迹。

与所有其他T细胞状态相比，乳酸盐治疗导致干细胞样CD8+T细胞（状态1）的数量增加最显著。乳酸盐治疗还提高了Tcf7 / TCF-1在体内CD8+T细胞中的表达。

乳酸盐治疗增加MC38肿瘤中的干细胞样CD8+T细胞群。

为进一步阐明乳酸盐对CD8+T细胞的影响，研究人员使用了小鼠脾细胞和人外周血单个核细胞的CD8+T细胞的体外培养。与对照组相比，乳酸盐治疗显著增加了CD8+T细胞中TCF-1hiCXCR3hi细胞的数量和TCF-1的平均荧光强度。总之，乳酸盐治疗显著提高了Tcf7 mRNA的表达水平，而激活/衰竭相关基因和代谢相关基因的差异不显著。

研究总结

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总之，该研究结果揭示了乳酸在抗肿瘤免疫中的特殊免疫保护作用。单细胞转录组学和流式细胞术分析显示，乳酸盐治疗后，表达干细胞样TCF-1的CD8+T细胞亚群增加，而小鼠脾细胞和人外周血单核细胞体外培养的CD8+T细胞也进一步证实了这一点。乳酸将有望提高免疫检查点封锁、T细胞疫苗和过继T细胞转移治疗的疗效。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32521-8