《2022血液大咖谈》第十九讲| 专家详解弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

原创 2022-09-08 13:16 禹静 / 健康界

DLBCL患者中40%~50%为复发/难治患者，新的治疗方法和药物不断涌现，刚刚结束的2022EHA在高风险人群识别，老年初治患者无化疗以及复发/难治患者双特异抗体治疗方面也有令人可喜的新进展。

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了上海交通大学医学院附属新华医院郝思国教授作为主席，浙江大学医学院第一附属医院俞文娟教授作为分享嘉宾，于8月26日在线直播分享了“EHA2022热点荟萃：DLBCL治疗进展”。

图1: 《2022血液大咖谈》第19期直播

如何识别DLBCL高风险人群？

约70%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）患者经一线治疗可治愈，其余30%~40%患者并不能通过R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+泼尼松）治愈，判断这类患者是否为高风险以及该如何识别这些患者从而进行提前干预是当前探索的热点。

俞文娟教授指出，FISH检测、IPI、ctDNA、中期PET、DLBCL分子亚型等都是人群风险评估可用方法。其中经典的IPI（淋巴瘤国际预后评分）于1993年提出后沿用至今，以患者临床和生化特点为主要组成，在预后方面具有实用性。2014的NCCN-IPI和2017年GELTAMO-IPI更新IPI评分，前者对年龄进行了细分，后者进一步做了些许改良，总体上可很好的将DLBCL患者分层。此外，俞文娟教授指出，生物学因素与预后也有很紧密的联系，但尚未纳入一个有效的预后指标，包括细胞起源、双/三打击MYC重排、增殖指数和TP53突变，以及PET测定肿瘤的代谢体积。

图2: 识别高风险人群可用工具

“根据DLBCL细胞来源，ABC亚型预后劣于GCB亚型，3年PFS会降低15%~20%“，最新的基因组分析表现，新的DLBCL分类可更好的定义不同的生物特征，不同的分型方法，根据淋巴基因测序和细胞共识集群及依赖的基因特征，结合细胞来源分类，具有一定的契合性，可将DLBCL分为预后良好、适中及差三个级别。

图3: 新DLBCL分类可更好的定义不同生物特征

多中心、随机III期PETAL研究纳入了R-CHOP治疗的新诊断侵袭性DLBCL和T细胞淋巴瘤患者，发现中期PET-CT阴性患者的PFS显著更优；ctDNA方面，治疗前ctDNA水平和分子学缓解评估一线DLBCL预后结果显示一线治疗前高水平ctDNA患者无事件生存时间（event-free survival, EFS）显著劣于低水平ctDNA患者。

俞文娟教授在综合比较后指出，DLBCL是一种高度异质性疾病，IPI、FISH检测、DLBCL分子分型、基因组学分型、中期PET和ctDNA都能较理想的识别高危患者，临床、病理和分子相关特征相结合可显著提高高危人群识别，从而更好的指导患者靶向治疗选择。

初治老年DLBCL患者无化疗方案：BTKi+R2

年龄长、生物学特征不佳、合并症多、化疗耐受性差等均为老年DLBCL患者预后较差的组成因素。同时MYD88、BTF1等肿瘤基因突变、MYD88样基因亚型会随年龄增长而增加，BCR/NF-κB信号转导、B细胞差异和组蛋白乙酰化这些基因突变导致的相关生物功能改变也与年龄成正比。所以针对老年DLBCL患者治疗，挑战在于需要低毒性的靶向治疗。

图4: 老年DLBCL患者治疗难点所在

基于上述老年患者无化疗治疗，俞文娟教授分享了2个EHA最新方案进展。

首先是用IR2（伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺）治疗≥75岁初治DLBCL患者，纳入的30例患者均不能耐受标准治疗，结果显示主要研究终点是完全缓解率（complete remission rate, CRR）达到56%，部分缓解（partial response, PR）率为10%，总缓解（complete response, CR）率66.7%，中位随访时间27.6mo, 2-yr无进展生存（progression-free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）率分别为 53.3%和66.6%，治疗效果总体不错，血液学和非血液学不良事件有不同程度发生。同时，CD79B突变影响治疗结局，其与PFS较差相关，单突变患者CR较低，CD79B和MYD88双突变患者对IR2方案缓解良好，提示该方案适合CD79B和MYD88双突变亚型治疗。

图5: IR2治疗研究设计

另一方案是ZR2（泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺）治疗40例老年初治DLBCL患者，符合条件的患者接受21 d/周期的ZR2诱导治疗，共6个周期，诱导治疗后达到CR的患者使用来那度胺进行最长两年的维持治疗。结果显示主要终点CR达到65%，中位随访时间12 mo，次要终点1年PFS和OS分别达到78.6%和89.7%。但CD78B突变会导致该方案患者治疗效果不佳，TP53和MPEG1也是预后不良的指标。

图6: ZR2治疗研究设计

总体而言，对老年DLBCL患者行R-CHOP免疫化疗预后较差，需低毒性靶向治疗，IR2和ZR2治疗老年初治DLBCL患者具有良好的疗效和安全性。

复发/难治DLBCL：双特异抗体治疗进展

图7: LBCL新的治疗靶点及方法

复发/难治（relapse or refractory，R/R）LBCL治疗方面，CD19单抗、CD20-CD3/CD19-CD3双特异抗体（TCE）、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等新靶点和新方法带来了突破性的革新。针对其中热点双特异抗体治疗，俞文娟教授同样有两例前沿分享。

其一为Glofitamab治疗，即CD20-CD3双抗对接受过≥2线既往治疗的R/R关键II期扩展研究，主要终点是iRC评估的CR，基线特征显示前期3线以上治疗达到59.7%，多数为难治的患者（CAR-T治疗33.1%，耐药85.7%，原发难治55.8%，CAR-T难治29.9%）。结果显示CR和客观缓解率（objective response rate, ORR）分别达到39.4%和51.6%，II期的完全缓解剂量RP20的CR/ORR率较高，既往接受过CAR-T治疗的患者效果也尚佳，末次是难治的患者较复发的患者效果也较优。停止治疗后保持持续缓解，12-mo中位缓解持续时间（duration of response, DoR）和完全缓解持续时间（duration of complete response, DoCR）率分别可达63.6%和77.6%。早期队列研究中DoCR缓解持续施加超过24mo，中位时间34.2mo，在延长随访中保持持续缓解。

12-mo PFS和OS也具有临床意义，6-mo和12-mo无事件率分别为46.5%和37.1%。中位OS为11.5mo，12-mo OS达到49.8%，在基线结果很差的前提下，该结果甚为理想。此外，CRS大多为低等级事件，发作时间可预测，且大多数时间发生在C1期。

图8: Glofitamab治疗 R/R DLBCL

另一为皮下Epcoritamab治疗R/R LBCL的关键II期结果，主要研究终点是ORR，患者基线特征数据显示，从诊断到第1次用药的中位时间为1.6年，既往治疗中位线数是3线，最长11线，≥3线患者占比71%，原发难治占比61%，既往接受过CAR-T患者占比39%，6个月内疾病进展75%，中位年龄较大，75岁以上占比18%，所以总体治疗具有挑战性和高度难治性。结果显示CR率达63%，CRR和PR率分别为39% 和24%，结果喜人。Epcoritamab治疗获得深度缓解，众多患者得到完全缓解。

PFS方面，完全缓解者中位PFS未达到，完全缓解者9-mo CR率达89%，中位PFS 4.4mo, 6-mo PFS率为43.9%，MRD阴性率可达45.8%，即MRD阴性，预后非常好。达到完全缓解的患者预后优于部分缓解及无反应患者。安全性方面，大多数不良事件为低等级。发生在治疗早期（C1-3），12周后AEs发生率下降。6.4%发生ICANS，9例为1.2级，1例为5级，为多因素共同的作用导致。