北大肿瘤医院沈琳教授：构建基于微环境的肿瘤免疫治疗预测模型

导读：

肿瘤微环境是一种非常复杂且动态的生态系统，是肿瘤赖以生存的“土壤”。其中T 细胞、B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞成分与免疫治疗反应密切相关，因此，免疫细胞不同亚群的分布及其与癌细胞的精确位置已逐渐成为预测肿瘤免疫反应的标志物。

8月18日，北京大学肿瘤医院沈琳教授于《Nature Communications》发表了一项研究“Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment”，这项研究通过肿瘤免疫微环境的多维分析构建了可预测胃癌免疫治疗反应的模型。

Doi: 10.1038/s41467-022-32570-z.

研究背景

胃癌发病率及死亡率分别占全球第五和第二，且超过47%的病例发生在中国。抗PD-1免疫疗法在胃癌中应用广泛，已改变胃癌治疗的格局，然而却无法确定这种免疫治疗的受益人群。

免疫细胞不同亚群，尤其以肿瘤免疫浸润细胞（TIIC）的分布及其与癌细胞相关的精确位置已被提出可作为预测肿瘤免疫治疗反应的标志，然而目前所用到的分析方法大多拘泥于单独的免疫组化方法，不能同时识别多个标志物，因此多重免疫组织化学（m-IHC）的方法逐渐走进研究人员的视线。

研究过程

研究人员首先通过m-IHC法量化了 80 个石蜡包埋样本中免疫细胞的密度和空间位置，并对 16 种蛋白质的亚细胞表达进行了多重测定（图1）。拍照取得代表性视野，使用图像分析系统并进行机器学习将每个图像分类为肿瘤细胞和基质区域，在单细胞水平上分析TIIC，对26个主要群体进行表征。

图1. 胃癌组织中肿瘤浸润性免疫细胞的鉴定和表征

研究人员进一步分析了TIIC 在肿瘤微环境中的分布，并发现TIIC 在胃癌中分布的异质很高，并发现不同分子 GC 亚型中 TIIC 的浸润情况不同（图2），例如，EBV 阳性肿瘤的 CD8 + PD-1 - LAG-3 - T 细胞密度高于 EBV 阴性肿瘤，表征出了EBV (+) GCs 的特点是大量的免疫细胞浸润。

图2. 不同分子 GC 亚型中 TIIC 的浸润情况不同

此外，研究人员通过空间分析表征出肿瘤和免疫细胞不同分层，发现GC 内 TIIC 的密度与患者的存活率有关，且TIICs 对患者生存的影响不仅取决于 TIICs 的数量，还取决于它们与肿瘤细胞的接近程度。研究人员进一步通过机器学习的方法进行多维 TIIC 特征对免疫疗法反应的预测，并发现TIIC 特征可有效预测抗 PD-1/PD-L1 的免疫疗法的反应。

图3. TIIC 特征预测对基于抗 PD-1/PD-L1 的免疫疗法的反应

研究意义

免疫疗法的出现极大的改变了胃癌治疗的格局，但是目前并无可综合预测胃癌免疫治疗反应的模型，这项研究通过综合分析免疫浸润细胞对胃癌免疫疗法的影响，构建出一个可个体化预测免疫治疗反应的模型，为胃癌免疫疗法的精准治疗提出了方向。

参考资料：

Chen Y, Jia K, Sun Y, et al. Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment. Nat Commun. 2022 Aug 18;13(1):4851. doi: 10.1038/s41467-022-32570-z.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。