《2022血液大咖谈》第十六讲｜高风险弥漫性大B细胞淋巴瘤精准治疗之路

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了北京大学第三医院血液科克晓燕教授作为主席，山西白求恩医院肿瘤科侯淑玲教授为分享嘉宾，于8月5日在线直播分享了“高风险DLBCL精准治疗之路”。

图1: 克晓燕教授简介

图2: 侯淑玲教授简介

侯淑玲教授指出，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种高度异质性疾病，临床上常根据IPI/细胞来源、FISH检测来识别高危人群，通过ctDNA、中期PET来指导预后及监测疗效，同时，高风险DLBCL精准治疗之路也是欧洲血液协会（EHA）一直以来关注的热点问题。

目前，临床共有六种方式为DLBCL指导预后及监测疗效，包括国际预后指数（IPI）、有关细胞来源、FISH检测、基因分类，以及还在研究阶段尚未定论的ctDNA和中期PET。

上述六种方法中，从IPI评分模型在DLBCL中的应用来看，虽然生物学因素也与预后有相关性，但尚未被纳入一个有效的预后指标，而其它预后指标如细胞起源、双/三打击MYC重排增殖指数和TP53突变等，还在研究探索中。

FISH检测则分为（1）单打击（SH）：MYC阳性；（2）双打击（DH）：MYC阳性及BCL2或BCL6阳性；（3）三打击（TH）：MYC、BCL2、BCL6均为阳性；（4）通过免疫组化分析得到的双表达（DE）：MYC、BCL2高表达。

根据研究数据显示：伴有双打击和三打击MYC重排的患者预后不良；ASCT不能克服伴MYC重排的DLBCL患者不良预后；在高危DLBCL一线治疗后行CAR-T，客观缓解率（ORR）可达89%。但MYC重排指导临床实践尚有不足：R-CHOP适合于SH、DE、局限期DH/TH、IPI评分0分的人群；DA-EPOCH-R（含中枢预防）用于其他的DH/TH患者的疗效不肯定。因此，临床尚需重新定义高风险人群，来制定新的治疗策略，同时，DLBCL作用机制复杂，生物学治疗靶点的正确选择是影响疾病进展的因素。

图3：最新基因组分型

NGS基因分型产生的问题

根据目前最新NGS基因分型研究，侯淑玲教授列出了当前的五大热点问题并逐一进行分析与解答。

1.基因分型的依据是什么？

DLBCL的基因亚型分型依据为UK HMRN注册登记的928例DLBCL资料，检测方法为定向基因测序，标本为FFPE样本（石蜡包埋）。通过独立的统计方法，确定集群患者显示最相似的基因档案，基因亚型详细总结了NCI、Harvard两种分类，包括了所有的集群。三项主要研究达成共识。

图4：最新DLBCL基因分类图

2.基因分类是否适用于每个患者？

从上述分型中，已被分类的分型有可能发生基因突变，故指导性的靶向治疗具有一定的价值，但具体分类类别的临床价值区别，还不十分明确。因此，最大的可变性来源是患者是否被分类，而不是分到哪一类。

3.基因分型能判断并指导预后吗？

根据多方面临床研究数据提示，基因分型可以指导预后。比如，某试验数据表明：ST2型生存良好，N1&MCD生存较差，不同的分类方式患者的分组不一样，即分型对预后有一定的指导价值；患者分类的重要性表现如下，HMRN的预后分析显示，MYD88集群患者的预后特别差，相比之下，SOCS1/SGK1、BCL2和TET2/SGK1集群中的患者表现优于MYD88组患者；选择R-CHOP治疗患者的预后（UK cohort）则提示：ST2风险较高，N1 and MYC风险较低但患者占比较少，IPI仍然是一个更有用的预测因素，基因亚型的价值是判断生物学信息，不能指导预后。

4.NGS是否能指导选择最佳治疗方式？

目前已有研究尚不能对此问题有所定论。为了避免在没有大量临床实验的情况下，使“流行治疗”成为标准治疗，还需要前瞻性生物学临床研究，需要更多的临床前亚组分类模型。而目前的特定亚型的反应相关数据表现较好，令人鼓舞，但最终能否成为标准治疗，还需进一步验证。

5.目前常规开展NGS实践中的挑战有哪些？

（1）样本相关的挑战：样本的规格需要相同，且需要同一个组织提供；FFPE样本能否切片、能否均一化；ctDNA标准。

（2）运输的挑战：样本的运输的环境等问题；批量处理问题；患者知情同意问题；成本问题。

（3）技术的挑战：测序平台选择问题；试管一致性问题；质量控制问题。

图5：NGS对DLBCL的诊疗意义

侯淑玲教授最后总结指出，DLBCL具有高度异质性，认识到这种异质性对DLBCL的治疗进展至关重要；目前识别高风险人群工具IPL、DLBCL分子亚型、FISH检测等具有局限性；明确基因亚型，是解决异质性的基础，NGS将是一个指导方向，但需要在更多的临床探索中寻找答案。

克晓燕教授点评

本次课程分享结束后，克晓燕教授进一步总结了高危型DLBCL的精准诊断方法，以及精准靶向治疗和化疗方法。她提出，在DLBCL诊疗中，标准的R-CHOP治疗只能治愈约60%的患者，还有大于10%的患者出现复发、难治性情况，通过自体干细胞移植达到治愈，但有30%患者并不能通过化疗达到治愈。十几年来，临床研究致力于筛查出这类化疗不能治愈的人群以及原发性耐药的患者，希望以不同的治疗手段实现治愈。近几年最大研究进展是通过NGS手段实现分子分型，在分子分型基础上进行不同的治疗，尤其是免疫治疗，再借助于众多新药物，给予患者更好的治疗手段，以取得更好的疗效。

无论是精准分型还是新治疗手段，如何更好地应用这些“武器”，是临床实践面临的重要问题，需要临床医生不断学习，把新技术应用到平时的诊疗中。而通过精准的分型手段，实现精准治疗，也是整个淋巴瘤领域的治疗趋势。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。

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