北京友谊医院揭示：慢性胃食管反流病诱发食管腺癌的新机制

2022年6月，首都医科大学附属北京友谊医院张澍田教授团队与美国迈阿密大学米勒医学院Wael El-Rifai教授团队合作在国际顶尖期刊GUT上发表题为“Activation of NOTCH signalling via DLL1 is mediated by APE1-redox-dependent NF-κB activation in oesophageal adenocarcinoma”的论文。该研究发现，胃食管反流环境诱导APE1蛋白的表达上调，并通过其氧化还原功能序贯式激活NF-κB/DLL1/NOTCH信号转导轴，从而促进了肿瘤干细胞样特性的产生和维持。此外，高表达DLL1配体的食管腺癌患者往往预后效果不佳。北京友谊医院消化中心陈蕾博士为本论文第一作者，北京友谊医院院长、消化疾病专家张澍田教授与迈阿密大学米勒医学院Wael El-Rifai教授为共同通讯作者。

在全球范围内，食管癌是癌症相关死亡的第六大原因。这其中，食管腺癌不仅是欧洲和西方国家最主要的组织病理学类型，在我国的发病率也逐年上升。由于食管腺癌的发病机制复杂，至今仍缺乏有效治疗手段，患者的5年生存率低于20%。因此，探索全新的分子机制、寻找特异的治疗靶点、研发安全高效的新药物迫在眉睫。

酸性胆盐刺激模拟食管腺癌的胃食管反流环境，诱导APE1氧化还原功能介导的NF-κB/DLL1/NOTCH信号转导轴链式激活的示意图

张澍田教授与Wael El-Rifai教授课题组长期、稳定开展科研合作，共同致力于深入挖掘食管和胃肿瘤的发病机制。其中，慢性胃食管反流病作为食管腺癌发生的主要危险因素，可诱发巴雷特食管，并促进其向食管腺癌的进展。尽管既往有报道在巴雷特食管和食管腺癌中NOTCH 信号被激活，但其在胃食管反流环境下活化的具体机制仍未可知。本研究首先通过对食管腺癌相关公共数据库的分析证实了NOTCH信号通路的各主要组分在食管腺癌中的广泛激活。随后，在体外构建的2D细胞模型和3D类器官模型中发现，胃食管反流环境可诱导NOTCH1受体水解、切割、活化，并促进上述活性片段NICD在细胞核内聚集，从而上调下游靶基因的表达；进一步研究显示DLL1是启动NOTCH1活化的主要效应配体。而针对上游机制的研究结果显示，胃食管反流环境上调APE1蛋白（该蛋白可通过与众多氧化还原依赖的转录因子相互作用调控靶基因转录）表达水平，诱导上皮炎症反应和NF-κB转录因子活化，后者通过与DLL1配体启动子区域的直接结合调控DLL1表达；APE1的氧化还原功能对激活NF-κB-NOTCH信号轴至关重要。最后，研究者们在L2-IL1?转基因小鼠模型的胃食管交界处组织和食管腺癌患者的组织微阵列中均检测到APE1和DLL1的共同高表达，进一步在体内验证了APE1/NF-κB/DLL1/NOTCH1链式调控关系。

本文研究结果将氧化还原平衡（APE1）、炎症（NF-κB）及胚胎发育 (NOTCH)巧妙地联系起来，创新整合为一条食管腺癌特有的促癌信号通路，揭示了慢性胃食管反流病诱发食管腺癌的新机制，并提示开发针对NOTCH或APE1的氧化还原功能的新型靶向药物可能具有广阔的临床应用前景。