《2022血液大咖谈》第十二讲｜专家详解“2021ASH-DLBCL淋巴瘤进展”

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了广西医科大学附属肿瘤医院岑洪教授作为主席，中山大学附属肿瘤医院王华教授作为分享嘉宾，于5月31日在线直播分享了“2021ASH-DLBCL淋巴瘤进展”。

图1: 《2022血液大咖谈》第12期直播进行中

我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告——在中国B细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的75.6%，占所有淋巴瘤的66.3%。而弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的淋巴瘤亚型之一，在NHL中占比最高，约占每年新诊断NHL病例总数的32.5%，而中国DLBCL在NHL中占比更高，可达40%以上。临床研究显示，大多数患者起病时处于疾病晚期，标准的一线免疫化疗方案R-CHOP（例如利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）仅可以治愈约50%-60%的DLBCL患者，仍有40%左右的患者面临疾病复发的风险，甚至10%的患者可能进入难治性疾病阶段。

自1997年第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗批准上市至今，该类药物发展迅速。国内外指南均将R-CHOP方案作为DLBCL的一线治疗方案，换言之，抗CD20单抗广泛推荐于众多B细胞淋巴瘤亚型的一线诱导治疗。“利妥昔单抗之外，还有哪些新药？”王华教授问道。

图2: DLBCL一线治疗的国内外权威指南推荐

瑞帕妥单抗是结构优化的CD20抗体

根据2021年发布的一项综述显示，2013-2020年中国抗淋巴瘤药物临床试验数量急剧增加，在2016年出现显著增加，年增长率36.1%，其中，B细胞NHL（尤其DLBCL）是临床试验最多的病理类型。同时，靶向治疗药物研究占比最多（50.24%），其次为免疫治疗药物（41.04%），靶向治疗药物中，CD20为研究最多的靶点（26.76%），其次为BTK（24.41%）和PI3K（10.8%）。

瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列，是结构优化的抗CD20单抗。

图3: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）结构

瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，在2021年的ASH会议上瑞帕妥单抗公布了Ⅲ期临床研究结果。瑞帕妥Ⅲ期临床研究为随机、受试者设盲、多中心、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验。CD20阳性初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以2：1随机分为两组，A组为瑞帕妥单抗联合CHOP治疗（n=243，375 mg/m2，IV+CHOP，Q3W，6周期），B组为利妥昔单抗联合CHOP治疗（n=121，原研利妥昔单抗375 mg/m2，IV+CHOP，Q3W，6周期），随访期每3月/次，直至首次给药后12个月或出现终点事件，研究结束后生存随访为每3月1次电话随访生存状态及后续新的抗肿瘤治疗。主要终点为独立影像学评估的客观缓解率（ORR），次要终点为完全缓解率（CR+Cru）、无进展生存期（PFS）、1年无进展生存（PFS）率、1年无事件生存期 （EFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性指标。结果表明，瑞帕妥单抗III期临床试验结果显示，瑞帕妥单抗疗效与利妥昔单抗疗效相当，安全性与利妥昔单抗相似，整体不良事件（AE）发生相当，在部分临床关注的AE和免疫原性方面，瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定优势且≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE3.3% vs 9.1%，P=0.02；总体ADR2.9% vs 9.1%，P=0.01），肺部炎症的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE9.5%VS19%，P=0.01；总体ADR9.1%VS19%，P=0.007），安全性趋势更优。

图4: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）3期临床研究结果

王华教授总结道，对于CD20阳性的初治DLBCL患者，瑞帕妥单抗联合CHOP方案疗效非劣于利妥昔单抗联合CHOP方案。瑞帕妥单抗联合CHOP方案可以作为DLBCL患者治疗的选择。

ASH会议精彩纷呈…

王华教授介绍，2021年的ASH会议还公布许多临床研究, 本届大会上，多项以CD20×CD3双抗为代表的新型治疗药物相关研究重磅公布，让DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗再次成为会议关注热点之一。

1、First-MIND：Tafasitamab+RCHOP±LEN治疗初治DLBCL安全性

CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物；Tafasitamab是一种靶向CD19新型人源化Fc结构域优化免疫增强单抗；可增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬能力；First-MlND是一项lb期、开放标签、随机研究，该研究主要评估Tafasitamab+RCHOP±LEN治疗初治DLBCL的安全性。临床分组如图所示，该研究结果发现，两组在数据上显示与R-CHOP合并或不合并LEN的毒性相似。随访的进行，EOT的ORR数据表明三组联合组可能能获得有临床意义的疗效。三组联合对比R-CHOP治疗初治的中高及高风险DLBCL患者的疗效和安全性3期临床研究，目前正在招募（frontMIND研究；NCT04824092）。

图5: First-MIND临床分组

2、Polatuzuma vedotin：首款靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）

2021 ASH会议上公布的全球III期随机、双盲、安慰剂对照的POLARIX研究（NCT03274492）证实，Pola-R-CHP方案是一种极具前景、有望进一步提升DLBCL治愈率的一线治疗方案。POLARIX研究的主要终点PFS是临床试验中描述淋巴瘤患者长期生存率的精确终点，因为PFS不仅反映了肿瘤生长，而且相较于总生存期（OS），PFS能在研究早期评估患者的生存获益。POLARIX研究中位随访28.2个月后，研究结果达到了主要研究终点：与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组的PFS显著改善，降低了27%疾病进展、复发或死亡的相对风险（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P<0.02）；Pola-R-CHP组的2年PFS率为76.7%（95%CI：72.7-80.8），较R-CHOP组提高了6.5%（76.7% vs 70.2%），改善了初治DLBCL患者的生存结局。

全球III期POLARIX研究能够显著提升初治DLBCL患者的生存获益，或许主要归功于新型抗体偶联物Polatuzumab vedotin的“生物导弹”独特作用机制，包括新型靶点CD79b的选择，使用强效细胞毒药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E）作为弹头载荷，以及保证MMAE能够精准杀伤肿瘤细胞的mc-vc-PAB（马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲酰氧基羧基）连接子，后者通过细胞内溶酶体蛋白酶裂解，从而定向精准释放“杀伤弹头”MMAE。

复发难治DLBCL治疗选择趋势

据悉，30-40%的DLBCL患者在一线治疗后出现疾病进展或复失，大多数患者会在早期（1-2年内）经历疾病进展或复发，约20%的患者在最初诊断后24个月会经历晚期复发。相对于早期复发，晚期复发患者预后更好。早期复发患者2年进展后生存率（PPS）为35.7%，而晚期复发患者为74.8%，与早期复发相比，晚期复发后的死亡风险降低了78%（HR 0.22 95CI%0.12-0.40）。

王华教授介绍，靶向治疗新时代，在R-CHOP化疗方案基础上联合新型靶向药物（X）成为提升复发难治DLBCL治疗疗效的主要探索方向之一,但是如PHOENIX研究（“X”为伊布替尼）和ROBUST研究（“X”为来那度胺）在内的全球多个R-CHOP+X相关研究均未取得总体人群的显著获益。因此，如何在不增加毒性的前提下提高R-CHOP方案的效果，仍然是一个尚待解决的问题。

另外，细胞疗法也是复发难治DLBCL治疗的选择趋势。Axicabtagene-ciloleucel（axi-cel）和tisagenlecleucel（tisa-cel）是两种抗CD19的CAR-T细胞疗法，在美国和欧盟批准用于成人R/R DLBCL的二线治疗。Emmanuel Bachy等研究者对两种细胞疗法真实世界中的疗效和安全性进行了比较，研究中位随访时间为6.6个月，tisa-cel的中位PFS为3.1个月（95%CI2.9-4.1D，而axi-cel为5.7个月（95%CI3.2-9.1），比较有统计学意义。两种疗法的DOR相当，两组患者总生存率无显著差异（78%v70%，P=0.44）。安全性方面，两组在细胞因子释放综合征（CRS）的发生率没有显著差异，而axi-cel疗法发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）频率更高、严重程度更重。

作为新一代抗体技术的关键组成部分和免疫治疗领域的热点，双特异性抗体的研发一直备受关注。双特异性抗体是指一个抗体分子可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同表位相结合的单克隆抗体。此独特作用机制可实现同时结合肿瘤细胞受体并招募细胞毒性免疫细胞，从而靶向杀灭肿瘤细胞，使双特异性抗体成为了血液系统肿瘤治疗的新希望。CD20×CD3双抗Glofitamab联合抗CD79b ADC polatuzumab vedotin治疗R/R DLBCL的Ⅰb/Ⅱ期研究初步数据显示出较好的安全性以及令人鼓舞的疗效，在低剂量和高剂量组的总人群中ORR达到73%，CR为51.5%。

王华教授总结道，在B细胞淋巴瘤中，弥漫性大B细胞淋巴瘤占比最高（53.92%），经过一线治疗后60%~70%患者可治愈，30%~40%患者转为复发或难治。在DLBCL一线治疗中，新型CD20单抗SCT400-CHOP与R-CHOP有效性与安全性均相似；CD19单抗Tafasitamab-+RCHOP±LEN有临床获益趋势；ADC疗法pola-R-CHiP对比R-CHOP带来更大的生存获益。

在复发/难治DLBCL治疗中，CD19单抗tafasitamab+LEN的无化疗方案可为患者带来持续缓解；其次，CAR-T疗法axi-cel疗法相对于tisa-cel疗法ORR与CRR显著较高，但毒性更大，OS两组相当，临床治疗中可细化患者类型，选择更合适的治疗方案；另外，CD3-CD20双抗Glofitamab显示了可耐受的安全性和良好的疗效；Naratuximab Emtansine可为R/R DLBCL患者提供更多的治疗选择；同时，PI3K抑制剂疗法linperlisib+GEMOX是一种安全有效的组合。

岑洪教授点评

岑洪教授点评道，“20年来，R-CHOP方案作为DLBCL经典的一线治疗方案，经常被挑战，却从未被超越。瑞帕妥单抗作为新一代的CD20单抗，但是在结构上具有更大的优势，我们也期待抗CD20单抗药物可及性的增加，进一步提升中国B细胞淋巴瘤患者生存率。”另外，相信作为新一代抗体技术的关键组成部分和免疫治疗领域的热点，双特异性抗体的研发一直备受关注，细胞疗法也是复发难治DLBCL治疗的选择趋势。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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