《2022血液大咖谈》第十讲｜ASH2021-惰性淋巴瘤诊疗进展

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了江苏省肿瘤医院党委书记冯继锋教授作为主席，江苏省肿瘤医院淋巴瘤病区主任吴剑秋教授作为分享嘉宾，于5月17日在线直播分享了“ASH2021-惰性淋巴瘤诊疗进展”。

图1: 《2022血液大咖谈》第10期直播进行中

吴剑秋教授介绍，惰性淋巴瘤诊疗现状严峻，确定预后的方法有哪些？我们如何利用分子监测来加强对诊断时和病人整个过程中的疾病负担的了解，以及如何利用有关临床和分子标记的知识来指导治疗？这些问题均是惰性淋巴瘤面临的挑战。

滤泡性淋巴瘤治疗概况

据悉，滤泡性淋巴瘤是美国和欧洲最常见的惰性淋巴瘤，我国流行病学发病率数据略低于西方国家，滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)患者的8.1%～23.5%。患者多数为晚期，属无症状淋巴结性疾病。另外，FL存在极大的疾病异质性，其亚群表现不佳的患者定义为高风险滤泡性淋巴瘤患者。高风险滤泡性淋巴瘤主要临床表现有早期总生存期（Overall Survival，OS）降低；多次复发，患者生存率降低；组织学改变后，生存率降低。资料显示，识别高风险滤泡淋巴瘤需要从正电子发射断层扫描（Positron Emission Computed Tomography，PET）影像、分子水平评估、基因表达分析、肿瘤微环境、临床-病理模型、临床模型等多方面进行评估。FL的风险评估要依据分子分型、临床症状、预后影响以及肿瘤标记物等，临床及病理科医生可针对性的制定治疗方案从而进行干预。但关于FL的维持治疗策略，还有诸多问题，有待进一步验证。

研究表明，对于国际预后指数（international prognostic index，IPI）较低的FL患者，利妥昔单抗维持治疗的益处较小。R维持治疗能够显著提高患者无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS），但对于低危患者，PFS获益并不显著。PRIMA研究认为，高肿瘤负荷FL，无论危险分层，使用抗CD20单抗维持治疗均能显著延长PFS。

图2: PRIMA研究结果

对于低肿瘤负荷的初治FL患者，既往中期结果显示，与维持策略相比，复发时再次治疗策略使用的药物选择面窄。2021年ASH会议披露的长期随访结果提示，维持治疗可带来部分临床获益，如延长“首次持续缓解时间”、延缓患者“首次化疗时间”等，该研究认为维持治疗或可改变这类患者的临床预后。

除此之外，受累野放射治疗(involved field radiation therapy，IFRT)联合利妥昔单抗，与单独利妥昔单抗维持治疗相比，能有效提高Ⅲ期滤泡性淋巴瘤患者的5年PFS及OS，且治疗毒性可控，不失为一种可选择的临床治疗策略。对于局限期(Lugano分期Ⅰ-Ⅱ期)FL，IFRT是标准治疗方案，IFRT后序贯全身治疗(化疗或免疫化疗)，可延长患者PFS。

需要注意的是，目前针对FL的靶向药物众多，主要包括EZH2抑制剂、BTK抑制剂、PI3Ki抑制剂、PD-1抗体等。研究显示，Tazemetostat（EZH2抑制剂）可以有效治疗多线治疗后复发的FL患者，FLR2002（DAWN）BTK抑制剂单药治疗复发FL患者30个月OS达到61%，Venetoclax联合伊布替尼治疗复发和难治性FL有一定的疗效，安全性较好；Umbralisib（PI3K抑制剂）在2021年被NCCN指南推荐用于≥4线FL治疗；双特异性抗体治疗对难治性FL表现出了良好的疗效；PD-1抗体疗法在FL治疗中表现不佳，但其根本原因已被阐明，仍具有重要指导意义。

吴剑秋教授介绍，靶向治疗仍是目前难治复发性滤泡淋巴瘤的研究热点，随着研究的深入，将来有望根据患者的不同遗传学特征，指定个体化治疗方案。

瑞帕妥单抗——抗CD20单抗家族新成员

吴剑秋教授教授表示，国内外指南均将R-CHOP方案作为淋巴瘤的一线治疗方案，换言之，抗CD20单抗广泛推荐于众多B细胞淋巴瘤亚型的一线诱导治疗，瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列，是结构优化的新型抗CD20单抗。

图3: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）结构

瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，在2021年的ASH会议上瑞帕妥单抗公布了Ⅲ期临床研究结果。瑞帕妥Ⅲ期临床研究为随机、受试者设盲、多中心、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验。CD20阳性初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以2：1随机分为两组，A组为瑞帕妥单抗联合CHOP治疗（n=243，瑞帕妥单抗375 mg/m2 IV+CHOP，Q3W，6周期），B组为利妥昔单抗联合CHOP治疗（n=121，原研利妥昔单抗375 mg/m2 IV+CHOP，Q3W，6周期），主要终点为接受研究药物6个周期后的独立影像学评估的客观缓解率（ORR），次要终点为完全缓解率（CR+Cru）、无进展生存期（PFS）、1年无进展生存（PFS）率、1年无事件生存期 （EFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性指标。随访期每3月/次，直至首次给药后12个月或出现终点事件，研究结束后生存随访为每3月/次电话随访生存状态及后续新的抗肿瘤治疗。结果表明，瑞帕妥单抗III期临床试验结果显示，瑞帕妥单抗疗效与利妥昔单抗相当，安全性与利妥昔单抗相似，整体不良事件（AE）发生相当，在部分临床关注的AE和免疫原性方面，瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定优势且≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE3.3% vs 9.1%，P=0.02；总体ADR2.9% vs 9.1%，P=0.01），肺部炎症的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE9.5%VS19%，P=0.01；总体ADR9.1%VS19%，P=0.007），安全性趋势更优。

图4: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）III期临床研究结果

图5. 瑞帕妥单抗III期临床研究间质性肺病和肺部炎症发生率

MRD是否在惰性淋巴瘤的治疗过程中发挥作用？

分子学肿瘤负荷可以对患者风险进行危险分层。诊断时进行肿瘤负荷分子学定量，可预测晚期和局部FL患者的PFS。循环BCL2/IGH融合基因表达水平可能不仅反应肿瘤负荷，还反应淋巴瘤细胞迁移及其侵袭性的改变，有助于完善对患者的临床风险管理。

微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）评估是改善FL临床缓解评估的敏感工具。在过去的研究中，MRD阴性都预示着更好的PFS，MRD在FL中的预后价值在不同的治疗研究中都得到证实。

图6：MRD临床缓解评估

然而，长期进行分子学随访不一定具有实践价值。对于使用“BCL2/IGH融合基因”评估预测临床复发的预后价值，仅有有限临床证据支持，且常受制于需长期进行MRD评估，因此患者依从性较差。目前，MRD分析可以用于识别复发风险较高的FL患者，但尚无法准确预测临床复发的时间。越来越多的证据表明，MRD分析的动力学模型有助于预测疾病复发。

同时，MRD可驱动FL诱导后的治疗策略的调整，对于MRD阳性的患者，通过治疗调整，91.7%的患者达到分子学上的CR，而抗CD20单抗维持治疗可维持并提高MRD阴性率。

另外，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中，MRD可以通过流式细胞术和RT-PCR检测。在CLL中，MRD阴性意味着更好的生存率和治愈率。遗憾的是，MRD仅在临床试验中应用，对CLL患者日常治疗，指南中尚未作推荐。

冯继锋教授点评

本次课程分享结束后，冯继锋教授总结道，对于高风险惰性淋巴瘤，目前可以通过临床模型、病理学特征等方面进行鉴别。在治疗方面，抗CD20单抗非常重要。维持治疗对于患者的生存也有很大益处。Ⅲ期实验证明，瑞帕妥单抗在临床安全性上具有很大优势，可以更好地改善患者生存质量。另外，MRD在临床治疗上可以提供很大帮助，对于预测疾病复发、调整治疗等方面，都展示出巨大的潜力。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。