全球首位猪心脏移植者或死于猪病毒；胡盛寿院士：异种脏器移植中，这5大问题亟待解决

导语

今年年初，美国马里兰大学医学院成功将一颗经过基因编辑的猪心脏，移植到一名57岁男子的体内。手术初始很成功，原本生命垂危的患者在术后恢复良好，甚至能下床行走。消息一出，引发了全世界的关注和探讨。

然而好景不长，在2个月后的3月8号下午，该患者去世，其所在医院——马里兰大学医学中心在官网上发布了讣告。

究竟是什么原因导致了该患者病情的恶化，乃至死亡？

5月4日，据《麻省理工科技评论》报道，这项猪心移植手术的负责人 Bartley Griffith 医生表示，在该患者的体内检测到了猪巨细胞病毒的存在。他们在今年4月20日的一场线上会议中讨论了这一发现，并认为猪巨细胞病毒的感染是该患者死亡的潜在原因[1]。

这场全球首例猪心移植到底是划时代的突破，还是冒进行为？学术界如何看待异种脏器移植在临床中的应用？异种脏器移植中存在哪些亟待解决的问题？笔者整理了近期胡盛寿院士在中国医学发展大会上以“异种脏器移植离真正的临床应用还有多远？”为主题的讲话，以飨读者。

注：参与文末活动，即可获取胡盛寿院士在此次会议中的讲话速记及ppt资料包哦：）

“异种脏器移植是一个古老的话题，也是人类的梦想。无论是来自中国的人首蛇身，还是古希腊的狮身人面，以及神话中的神兽，都反映或者体现了这种人类的梦想。”2022年4月16日~17日，以“构建国家医学卫生健康战略科技力量”为主题的中国医学发展大会在北京召开。会上，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士胡盛寿以“异种脏器移植离真正的临床应用还有多远？”为题进行了分享。

脏器移植是治疗人类疾病的一种有效办法，也是20世纪医学领域重要的进展之一。随着抗排异药物的不断进步，无论是心脏移植、肾脏移植，还是肝脏移植，都使得患者的十年生存率获得了突破性的进步。

但是随之而来的供体脏器来源的短缺，则成为这个领域里难以逾越的瓶颈。所以利用异种脏器移植来解决供体的短缺问题，被看作是下一次医学革命。

早期的异种脏器移植起源于17世纪，但是由于人们对异种脏器移植理论认知的缺乏，导致多数移植手术都是以失败而告终。直到20世纪，抗排异药物的进步重新勾起了人们对异种脏器移植的兴趣。

当时的异种脏器移植供体主要来自于非人的灵长类动物，比如猴和狒狒。其中异种心脏移植患者的存活天数一般为十几天，异种肝脏移植可以达到一两个月，异种肾脏移植甚至能达到三个月。

但是多数都只是克服了早期的异种超急性排异，患者并没有获得中长期的存活。

例如1968年，美国贝勒医学院的知名心脏外科专家Denton A.Cooley，把绵羊的心脏原位移植到人身上，患者存活了一天；1984年，罗马琳达大学的Bailey，把狒狒的心脏移植到一个小孩身上，患者存活了20天。

到后来，由于脏器来源限制、伦理问题等原因，灵长类动物逐渐被排除在异种脏器供体之外，猪由于其适宜的生理特征而走进了科学家的视野。与狒狒对比，猪脏器获取方便，生长周期快，大小、形态和功能与人类接近，并且不存在伦理问题。因此猪成为了异种脏器移植的主要供体来源。

但是，猪也并不是完美的供体，它会引发严重的免疫排斥反应。1992年，波兰西里西亚医学院的研究者将猪的心脏原位移植给人，仅仅存活了23小时。

尽管人们仍然寄予希望，在临床不断地进行尝试，但是都以失败而告终。临床异种心脏移植的屡次失败，使当时的国际心肺移植学会禁止直接将异种心脏移植给人。

那么是什么重新点燃了异种脏器移植的希望？异种脏器移植又成为20世纪医学研究领域中的热门话题，应该归功于基因编辑技术的进步。

特别是CRISPR-Cas9基因编辑技术，解决了猪作为异种供体的两大问题，一个是生物安全性问题，一个是免疫排斥问题。随着异种基因编辑技术突破性的进展，异种脏器移植的结局明显得到了改善。2016年，一篇发表于《自然 ·通讯》的研究表示，美国一个研究团队将一颗三基因修饰猪心移入狒狒体内，异位“存活”了945天。随之而来的，2018年，一颗经过基因改造过的猪心，被原位移植到狒狒体内后，保持完整功能并跳动了195天。和传统的移植相比，经过基因编辑的猪心移植获得了非常大的进步。

但是，异种脏器移植的临床应用时代真的来临了吗？并没有。胡盛寿院士盘点了异种移植中亟待解决的五大问题。

一、生物安全性顾虑：如何规避跨物种传播风险？

在早年的探索中，曾有2只狒狒因感染猪巨细胞病毒而死亡，这是一种重大的急性或者超急性排异反应。体内实验显示，更昔洛韦预防性治疗无法抑制猪巨细胞病毒的传播，抗病毒药物治疗效果有限或者不佳。

而且随着人们对基因转录水平认知的进一步提升，异种基因组合在人身上，是否会给人类带来新的自身基因的突变？由此引发的生物安全顾虑一直是人们关注的话题。

二、形态和功能是否满足长期生存的血流动力学要求？

异种脏器移植面临的第二个问题就是，一头年龄仅半岁的猪，是否可以满足人类脏器移植后长时间存活的需求？人们对于供体猪的功能和形态研究并没有完全搞清楚。所以要根据猪的体重、大小、年龄，选择一个合适的供体，满足人体长期的血流动力的要求，这都需要更多的研究。

三、转基因技术的弊端和长期稳定效应存疑

对于转基因技术本身，比如CRISPR-Cas9，其本身的弊端和长期稳定的转基因效应，学术界还存在很大的争议。

整个基因组有数十亿个碱基对，有很多与设计的Guide RNA序列相差仅仅一两个碱基序列，因此推算出可能有50%的概率会发生错配，这种错配会导致未知的非靶基因的突变。

就现有的技术来说，其编辑的次数越多，发生这种错配或者非靶基因突变的概率就越大，最终都有可能影响人源基因的表达，导致不翻译蛋白或者翻译出失活的蛋白。另一方面，对猪基因的这种编辑，是否会影响各脏器的功能和形态？目前并没有很深入的研究。

四、常规免疫抑制剂无效或效率不足

目前在心脏、肝脏、肾脏移植中已经成熟使用的抗免疫排斥药，比如说环孢霉素、他克莫司，在异种心脏或者异种脏器移植上，都无法发挥应有的效益，并不能够抑制异种脏器移植的亚急性或者慢性排异，或者是效果非常低下。

所以从21世纪起，人们就开始寻找异种脏器移植的抗排异药物，比如CD154、CD2、CD40等单抗抗体。这种抗补体的药物有助于提升动物实验的效果，进而为人们开启异种脏器移植免疫抑制药物的新探索。以CD40单抗为基础的免疫治疗方案，在经过了长达十几年的探索之后，在全球得到了广泛的应用。年初在美国马里兰大学医学院做的猪心移植，和此前存活了945天的最长异位心脏移植，都应用了该方案，这是一个比较大的进步。

但是CD40在临床上长期使用的疗效存疑，目前又没有找到其他可以替代CD40单抗的B细胞抑制作用的实验方案，所以还是需要人们更多的尝试。

五、异种移植中凝血功能障碍：不容忽视的问题

异种移植中的凝血功能障碍是第五个不容忽视的问题。既往的动物实验和早期的人类临床实验探索中发现，移植物衰败的一个很重要的原因就是移植物的微血管出现了广泛的血栓形成。异种心脏移植以后，凝血功能障碍是影响移植物长期存活的主要原因之一。

如何解决异种脏器移植中的凝血问题，人们有很多不同的尝试，比如使用肝素。但是对于异种脏器移植中肝素的长期使用，无论是血液相融性还是组织相融性，都存在着很多的争议，这也需要更多的研究。基因编辑也是解决异种脏器移植凝血问题的一个尝试。例如TBM是血管内皮细胞表达的一种膜蛋白，在凝血过程中起到关键作用。

把人的TBM基因转移到猪上面就得到了hTBM猪。2016年美国的一个团队首次将hTBM猪应用到异种脏器移植，明显改善了血栓形成的问题。但是长期而言，hTBM基因编辑猪的异种心脏移植是否是一劳永逸的抗凝方案，还存在着很大的争议。

最后，胡盛寿院士做出了总结：尽管在过去的十几年中，随着转基因猪的问世，一些单克隆抗体、抗排异药物的产生，以及抗凝血功能的新药机制研发，异种脏器移植取得了比较大的进步，但是就前面提到的5个问题而言，目前的异种心脏移植从临床实验到真正的临床应用，还有很长的路要走。

只有理论上的突破，才能为临床结果的改善开辟道路。同时胡盛寿院士希望通过扎实的研究工作，让中国异种脏器移植取得更多的进展，为临床治疗作出更大的贡献。

作者：嘉敏

来源：临床前线

参考资料

1.https://www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/

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