李亮：抗结核新药的引入和保护项目的经验及意义

2022年4月22日，由《中国防痨杂志》期刊社主办的国家级继续医学教育项目“第二届结核与肺部疾病防治论坛”于线上召开，以下为北京胸科医院副院长李亮在论坛上的发言：

    李亮：大家好！我是来自于北京胸科医院的李亮。很长时间没有跟大家见面了，疫情的影响还是非常大的，影响到我们的工作、日常生活，但是我想今天通过视频的方式跟大家一起聊一聊，我觉得是一个非常高兴的事情。

    今天跟大家聊的主要是关于我们“抗结核新药的引入和保护项目经验及意义”。对我们来说新药的引入和保护是一个方面的两个方面：一方面我们对新药充满的渴望，没有新药就没有很好地提高疗效进一步缩短疗程。另一方面，对我们来说，新药的引入意味着我们要进行保护，如果没有很好的保护，我想任何新药使用很快会出现耐药的问题。所以今天利用一点时间一起聊一聊关于新药引入和保护方面的问题。

今天有四个方面的内容：

    1、回顾一下抗结核新药研发和应用进展；

    2、聊一聊关于合理和规范使用新药的必要性和紧迫性；

    3、再回顾一下新药引入和保护项目在中国的具体措施、取得的经验；

    4、对未来新药引入保护的考虑。

    1、抗结核新药研发及国内外应用现状

  大家对这个图应该非常熟悉，这个图就是抗结核药物从上世纪1940年代开始到现在抗结核新药的研发、方案的形成以及现在现状的路线图。

    从上世纪40年代到现在的80年，我们走过了一条非常值得自豪的路，因为没有新药的话就没有化疗时代，就没有结核病防控的今天。可以看到，从第一个药物链霉素的发现到对氨基水杨酸到其他的几个新药，一直到1963年利福平的发现。最初的20年（1944-1963年）是发现结核病药物第一个黄金20年，也是最值得我们激动人心的20年。可以说现在使用的主要抗结核药物都是在这20年里发现的。所以回顾历史会发现这20年真的是激动人心的20年，对我们来说现在还受益这20年药物研发的成果和对抗结核药物治疗带来的益处。

    从上世纪60年代开始一直到2010年之前的50年，这50年可以说是新药研发的停滞期。尽管都很努力，科学家也努力，但由于种种原因这50年几乎没有一个新药问世。对我们来说，没有新药的问世意味着我们同结核病斗争的武器就没有进步。同时我们面对的敌人——结核病不断地进化，包括耐药结核病的出现对我们来说防控的压力越来越大。从这张图的回顾来看，我们需要不断研发新药物才有可能对结核病这种顽固的几千年来的敌人斗争才能处于一个更加主动的阶段。世卫对新药的研发、对新药的规范使用一直给予更高的重视。可以看到从1996年开始一直到今年世卫都在更新、出版新的有关结核病、耐药结核病新药的规范和指南。我想由于通信的发达，能够跟国际上新药的使用、新药的规范、新药研发的信息共享，几乎能够让我们同步了解到国际上新药研发的现状，尤其是治疗方案、治疗效果，让我们的信息更加通畅。

 在世卫指南里面把新药放在非常核心的位置，可以看到近几年来的世卫指南不断更新有关新药的作用，这种更新不是随意的、任意的更新，是建立在大量的循证基础上。这个循证基础导致药的分组也不断出现变化。我经常开玩笑说，今天是一种分组，可能到了明天就换成另外一种分组了。一方面这种分组导致我们使用起来有一定的困难，但也恰恰说明近几年来世卫在新药治疗的循证方面收集了大量资料。我们除了盼着世卫的经验以外，也特别盼着将来中国有更多的新药经验能够问世，能够成为指导我们乃至成为指导世界治疗的循证方面的重要依据。

 对我们国家来讲，我们一直紧跟着国际指南和规范步伐，包括有些新的药物分组，包括药物使用的要求以及治疗方案。我们国家通过不同的途径包括结核分会的指南和共识，包括我们国家卫健委都在不断地调整这些药物使用的要求。

 从这个地图可以看到，这是希望全世界使用新的结核病药物的地图，从过去到现在变化很大，全世界几乎所有国家都在使用这种新药，我们也享受着新药带来的益处，截止到2020年几乎全世界所有地区都在使用抗结核新药。变化是非常巨大的，颜色变化反映出大家对新药使用的渴望。

 截止到2022年2月，普托马尼（Pretomanid）是全世界第三个新药，它已经在全球15个国家获批，16个国家还处于药监局的审核中。这说明普托马尼紧随着其他新药的步伐逐渐在全球获得了政府的认可。可以看到美国、印尼、欧盟、世卫及其他国家普托马尼上市申请的过程和名单。对于中国来讲，普托马尼正在计划申请。

2、合理和规范使用新药的必要性和紧迫性

大家都知道我们国家是耐药结核病高负担国家，对于我们来说耐药结核病防控的压力是巨大的。可以看到世卫公布的关于耐药结核病的数据，从2017年开始，2017年、2018年、2019年三年在病例中的RR/MDR发现率不到30%，没有大的变化，发现率是比较偏低的，只有不到1/3的发现率。这里面的原因非常多，包括我们本身的问题，包括诊断可及性的问题，包括经济能力的问题，也包括报销的问题。这都是导致发现率低的周期原因。

    另外一个是纳入治疗率低，本来发现病人就不是很多，纳入病人治疗率尽管在进步，从4%到70%多，但离我们要求和想象的距离还是比较大。纳入治疗比较低的原因有药物本身的问题，药敏试验耗时长，结果报告后患者丢弃；无法组成有效治疗方案；对病人的追踪管理不到位；患者经济等原因不接受治疗。

    第三，纳入治疗病例的治疗成功率，这是我们衡量治疗药品和治疗方案重要的指标，中国现在只有54%左右，跟国际比还是比较低的.这里面的原因大家非常清楚，包括新药组合、新药治疗方案、患者全程管理和支持不足、患者个体差异、患者经济负担等等都是现在数字让我们不太满意的原因。

对我们来说加快新药、新方案的应用刻不容缓，如果没有新药新方案的话，我们要根本解决我国耐药结核病防控的困难是很难想象的。

这是世卫组织确定的三个疾病高负担国家包括结核病、艾滋病、耐药结核病，可以看到中国在这三个疾病里面都是高负担国家。对我们来说，对于防控耐药结核病、防控结核病不仅是一个健康问题，也是一个政治问题。相对来说，我们耐药结核病的压力、基数非常巨大，不管2007、2008年全国耐药结核病的调查，还是2010年全国流调以及不同地区所做的结核病耐药调查，都能发现中国结核病的耐药率，不管是在复治还是在新发病人里面都占有比较高的地位。同时可以看到更紧张的是在这些MDR病人里面，耐药率同样非常高，尤其是像我们这种OFX耐药率都将近30%，非常高。

对我们来说，一方面希望能够解决耐药的问题，另一方面新药的使用不足及治疗的不规范都导致目前耐药病人发现最低，发现以后纳入治疗率低，纳入治疗以后治愈率低。这是我们目前的一个窘境。

我想解决这个问题最根本的是要从新药引入、新药使用来做起。对于耐药结核病来讲，没有新药、没有新的治疗方案很不容易。所以我们一定要一方面加快诊疗的规范性，更主要是希望能够借助新药的方式解决现在耐药的紧迫问题。

    3、NDIP项目的做法、经验和思考  

NDIP项目全称叫“中国抗结核新药引入和保护项目”。这个项目是在国家卫健委的直接领导下，由临床中心和盖茨基金会等国际组织、第三方机构合作做的一个尝试性、探索性的项目，最核心目的是通过这个NDIP项目探索在中国如何合理的使用引入新药，同时防止新的药物耐药产生。这是这个项目的最大目的。

这个项目的产生是有背景的，首先是2012年贝达喹啉新药在美国药监局正式获批，这意味着全世界第一个新药终于问世。2014年贝达喹啉这个药在欧盟获批。2016年11月份贝达喹啉这个药在中国药监局被有条件地获批。2018年德拉马尼中国药监局获批。2019年PA-824被美国药监局获批。可以说这五十年来我们盼星盼月亮终于盼来了三个药物，从2012年到2018年，到2019年。这些新药的使用一方面给我们带来很大的希望和信心，同时对这个新药来讲如何保护好，减少这些新药新的耐药产生同样是非常重要的。

世卫对新药的使用也非常关注，早在2014年世卫就出台了《抗结核药物引入政策实施建议》，认为新药引入需要具备几个基本条件，包括引入新药的最低要求、准备计划；国家层面引入新药和新方面的实施计划；监测和评估方案，包括药物预警和耐药监测；私立机构的参与；有质量保证的药物不间断供应的措施；开展实施性研究。我们国家卫健委对这个事非常重视，2014年国家卫健委就牵头制定了“抗结核新药引入和保护管理机制”，是由国家卫健委医政医管局牵头做的。同时2016年中盖结核病防治项目三期正式把抗结核新药引入和保护机制作为一个项目。这是NDIP项目整个的背景。同时NDIP贝达喹啉在2016年底于中国获批，这是NDIP在中国实施非常重要的一步。一方面我们是建立一个项目、建立一个机制，另一方面我们必须有个药物来使用，贝达喹啉正好在中国上市获批作为这个项目实施的第一个药物。

在NDIP项目设计过程中紧紧围绕着以问题为导向，就是现在耐药结核病防控到底有什么问题，我们通过这个项目针对这些问题采取有力措施，把这些问题解决掉，有6个方面的问题是我们要考虑的，包括医疗机构诊疗规范性的问题；病人依从性的问题；对患者全程监督监测不足的问题；缺乏全周期质量控制和数据管理的问题；诊疗能力的问题；药品流动环节缺乏管控的问题。这都是在NDIP项目实施之前存在的问题。所以NDIP项目的设计就紧紧围绕这6个问题设计它的措施和计划。这是它6个核心方面，针对这6个不足设计了6个核心要素，我们一起来聊聊这些核心要素。

 核心要素1：药品流通和供应。对药品来讲，第一步是流通和供应，这是我们使用前非常重要的一方面，NDIP项目规定只有在具备耐药结核病诊疗资质和能力的医院才能够使用这些新药，不能在非定点机构或者药店销售新药。这种措施跟以前措施完全不一样，强有力的规定了新药使用地点只能是具备条件、资质的耐药结核病定点医疗机构。当然对于这些定点的耐药结核病诊疗资质和能力的医院也不是随便指定的，必须要具备以下这些点：地市以上诊疗能力、处理能力、药用实践能力、专报系统及全程追踪和管理。

核心要素2：规范使用新药、规范治疗患者。我想这也是我们开展这个项目很重要的一方面。也就是说新药的使用首先由专家组对治疗方案进行积极讨论，是否使用新药，新药一旦实施，新药的治疗方案如何组成、不良反应如何处理、方案如何调整、疗效怎么判断、病人怎么进行监测都是我们项目重要的一方面。当然对于医生包括医生的培训、对病人的监测也是这个项目重要的一方面。这个项目虽然不是很大，但充分地解决医生角度和病人角度的一些问题，通过项目措施能够提高患者依从性，提高诊疗水平。

核心要素3：患者全程支持和管理。对我们来讲，患者的管理一直是我们强调的，我们提出以病人为核心的理念，但实施起来，尤其是耐药结核病治疗时间非常漫长，如何加强病人患者的支持和管理也是这个项目非常关心的，包括以护理团队为核心的患者关怀，包括对病人依从性培训的几个模块，包括管理方式、监测水平等几个方面都体现出创新，这个项目本身就是一个创新的项目。

 核心要素4：严密的监测和评价。我们知道患者用药仅仅是开始，在漫长的治疗过程中如何监测患者不良反应的发生、监测患者疗效都是非常重要的方面。这个项目为了更好地做好病人监测专门设计了耐药结核病个案信息收集和管理系统，对药物安全性、有效性都进行了信息化的监测手段，同时耐药监测也体现了正式的工作要求。通过这几方面的工作，让病人第一个能够合理治疗，同时治疗以后能够进行全方位的信息化监测管理。

核心要素5：严格的质量控制。质控非常重要，我们规定每家医院纳入前5个病人必须通过远程平进行集体讨论和决策。通过这种方式一方面对病人纳入进行严格审核，另一方面通过集体讨论也是对项目地区进行很好的培训。事实证明这个要求对项目整体实施起到很重要的作用。当然还包括季度质控、现场质控、远程质控等等。

核心要素6：跟其他项目不同的地方是希望通过项目开展促进能力提升，尤其耐药结核病能力的提升。这个项目在设计之初就反复强调我们不仅仅是做这个项目，更重要的是项目结束以后如何为全国培养、锻炼和保留一支耐药结核病从诊断、治疗到管理的队伍，这是我们项目非常在意的方面。事实证明这个要求或者这个措施也得到很好的体现，尤其我们建立耐药结核病的示范中心，这几家医院不仅把项目做的有声有色，而且到现在为止这几个示范中心都成为耐药结核病能够输出耐药结核病理念、措施、方法与人员的重要机构。

 NDIP从实施到结束大概有三年多时间，覆盖全国93家定点医院，纳入病人大概1500例，应该说这1500例病人是目前为止贝达喹啉里最大的治疗队列、也是管理队列，我想同时也是个示范队列。从地图可以看到项目的实施非常慎重，开始从几家医院逐渐开展，从6家到16家到35家到最后的98家，这个过程本身就是对项目本身的一个很好探索与扩展的过程。

NDIP项目产出有六个方面：

一是很好地产出了中国耐药结核病抗结核新药引入和保护机制。这个机制不仅是为贝达喹啉设立的，更是为未来的德拉马尼、普托马尼以及未来其他新药做很好的理论和实践基础。也就是说任何新药都可以通过NDIP项目产出平台来实施，这为今后新药实施引入保护奠定了很好的结果，节约的时间，同时也培养了很好的人才。

 二是能够让中国提前三年使1500余例耐药病人得到新的方案治疗，并显著改善疗效。我们知道新药从国外标准、国家批准到病人使用经过的时间都比较长，一般要经过数年时间。而通过NDIP项目，通过赠药的方式让中国病人提前三年使用了新药贝达喹啉。同时治愈率、6个月的诊疗率在85%以上。这是我们整体患者受益一个重要的方面。

三是更多通过项目的实施获得了抗结核新药贝达喹啉的有效性、安全性和临床经验。这通过其他方式很难获得。对于我们来说这98家医院共同组成了全国的先锋队，98家医院医护人员共同地提前经历了新药的引入、新药的保护、新药的使用、新药的数据分析，这为我们今后新药推广使用打下很好的基础，更主要为中国指南和规范制定提供宝贵的中国数据。

四是通过这个项目获得了中国患者人群中贝达喹啉耐药性数据。尽管中国贝达喹啉耐药率是2.2%，在全国是一个非常低的水平，这是我们国家首次报道新药使用的耐药率。尽管非常低，但给我们敲响了警钟，新药使用一方面一定会带来治愈率提高，同时也会带来耐药率的担忧。所以从新药来讲，保护非常重要。

五是通过项目建立了中国的耐药结核病的信息化系统，这个系统涵盖了病人纳入、病人诊疗、病人管理与科研。这个系统的建立非常不容易，但通过信息化的建立、平台建立到实施到现在的项目总结发挥了巨大作用。我想不管是对于NDIP项目还是对今后其他科研项目，信息化平台作用至关重要。

    六是通过项目锻炼队伍、加强能力，更通过这种项目展示了中国在耐药结核病治疗方面新的水平。这也是团队或者98家医院共同努力的结果。

    4、对未来的思考

我想通过NDIP项目积累了6个方面的经验，但对我们来说光有这6个方面经验还远远不足，我们要：

  第一，预防耐药产生，核心是规范诊疗。这个我们一直在强调，我想通过项目实施进一步体会到规范治疗一方面是减少耐药出现，另一方面也是衡量我们诊疗能力的重要方面。这是对我们所有医护人员的核心要求，也就是说新药产生固然可喜，但规范治疗非常非常重要。

第二，对于NDIP项目结束后的可持续发展问题。项目都是有时间的，有开始就会有结束，我更看重项目结束以后如何在全国推广项目，通过项目得到经验，如何通过项目设计、通过项目产出让全国更多的医疗机构能够按照项目的经验对新药进行合理使用。这是今后需要大家共同努力的地方。

第三，对于新药来讲还需要在政策方面、技术方面、管理方面、科研方面这四方面更多地去积累新药数据。仅仅有一个贝达喹啉还远远不够，现在我们正在做德拉马尼600人的队列，还有其他的新药今后都需要我们在四个方面努力往前推，只有这样新药使用才能更加顺畅，才能真正地发挥它更好的效果。

    刚才我们一起回顾了新药引入和保护机制出台的一些背景在在我们国家施行的过程以及取得的成果，对于未来新药的引入和保护做了些展望。我想今天讲的这些问题很重要的方面是先回顾了一下我们近五十年来这几个新药进入我们国家的过程，更主要是希望通过这个讲课能够引起大家对新药的保护足够重视。我想新药保护最核心的问题是规范诊疗问题，刚才已经强调了，特别希望每个医生能够在使用新药的同时把规范诊疗牢牢记在心里，在座各位或者今天参加课程的各位既是新药使用者，也应该成为新药的宣传者和保护者，只有这样才能把我们新药这个武器更好地用好。

    今天跟大家聊的技术方面东西就是这么多，最后请大家多关注一下我们结核病历史博物馆，这个博物馆的建立很不容易，大家对博物馆也非常关心，特别希望大家有机会、有时间多转一转。今天的课讲到这里，谢谢大家，下次再见！